炎症性、心血管およびCNS障害を治療するビアリールPDE4抑制剤

本発明は、少なくとも一つの更なる環を含んでいるビアリール化合物の属に関する。化合物は、ストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性疾患および障害の治療および予防に役立つPDE4抑制剤である。化合物は、一般の式Iを有する。特定の実施態様は以下の通りである。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
《発明の分野》
本発明は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性疾患および中枢神経系疾患の治療および予防に役立つホスホジエステラーゼ4(PDE4)のビアリール抑制剤の化学属に関する
【0002】
《背景技術》
PDE4は、炎症性および免疫細胞で見つかる主要なcAMPを新陳代謝させている酵素である。PDE4抑制剤には、特に喘息のような炎症性肺疾患において、抗炎症剤COPDおよび鼻炎として証明された可能性がある。それらは、サイトカインおよび他の炎症性の信号の発散を抑制して、反応性酸素種の製造を禁止する。多数のPDE4抑制剤は、様々な臨床表示(Torphy、そして、Page.2000。TIPS 21、157―159;ビュルヌフおよびPruniaux.2002。Curr.製薬Design 8、1255―1296;Lipworth.2005。Lancet 365(167―175))のために開発された。英国のPharmacologyジャーナルの最近の記事から引用するために、「PDE4抑制剤は、喘息を有する1980年代から新規な抗炎症性治療法としての開発および主要な表示である慢性閉塞性肺疾患(COPD)においてあった。最初の楽観論にもかかわらず、いずれも、市場にまだ到達しなかった。シロミラスト、フィラミナスト、イリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト..を含む大部分のケース(さまざまな構造クラスのPDE4抑制剤の開発)において、…は、効力の欠如のため中断された。主要な課題はこれらの化合物の低い治療的な比率である。そして、それは厳格に、されることができる服用を制限する。実際、これらの化合物の多数のために、最大耐量が治療量以下であるかまたは有効性用量反応曲線のまさしくその一番下にあることは、ありそうである。従って、チャレンジは、この限定を克服することである。」、[Giembycz、Brit.J.Pharmacol.155、288―290の(2008)]。従来技術のPDE4抑制剤の多数は、嘔吐(Giembycz 2005。Curr.Opin.製薬5(238―244))の逆副作用のため、市場に到達しなかった。すべての周知のPDE4抑制剤の分析はそれらがcAMPと競合して、活性部位(Houslayその他2005。DDT 10(1503―1519))の範囲内で結合することを示唆する;これはそれらのぎりぎりの治療的な比率を説明することができる。遺伝子に特有の抑制剤(PDE4D)および、目標正当性および生体外効力に基づいて、従来技術において技術の人であることが化合物が炎症性疾患の、そして、そこから起こっていて、アルツハイマー病(パーキンソン病、精神分裂症および鬱病の治療およびハンチントン舞踏病の神経防護物)の認識低下の改良のためのCNS薬品として有効な複雑化の処置、改良または防止のための抗炎症剤として有効であるのを予想すると共に、本発明の化合物はcAMPの非競争的抑制剤である。
【0003】
《発明の概要》
本発明は、そして、一般の式Iを有する、
【化1】

PDE4酵素阻害を呈している化合物に関する。
【0004】
これらの化合物において、
R1は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に3またはより少しの環の複素環を置換した;
R2は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に2またはより少しの環の複素環を置換した;
R3は、Hから選択される―C(=O)NH2−(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルキル―R30、(C2―C6)アルキル―R31およびメチルによって任意に置換される飽和4―または5―会員を有する複素環;
R30は、選択される―C(=O)NH2およびメチルによって任意に置換される4―または5―会員を有する複素環;
R31は、アルコキシル基で選択されて(C1―C4)、アミノで、ヒドロキシで、(C1―C6)アルキルアミノで、ジ(C1―C6)アルキルアミノである;
R4は、HおよびFから選択される;
R6は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロゲンから選択される;
Xは、N、N→OまたはC―R5である;
R5は、H(ハロゲン)から、OH((C1―C6)アルキル(アルコキシ(C1―C6))CF3、CN、NH2、CH2OH、CH2NH2およびC≡CH)に選ばれる;
Mが直接の結合から選択される及び―C(R20)(R21)−―O――NR22―S(O)n―C(=O)−C(R20)(R21)C(R20)(R21)−C(R20)=C(R21)−C(R20)(R21)―O―C(R20)(R21)―NR22――C(R20)(R21)―S(O)n―C(R20)(R21)―C(=O)−O C(R20)(R21)−NR22―C(R20)(R21)−S(O)n C(R20)(R21)−―C(=O)―C(R20)(R21)−及び;
【化2】

ここで、
【化3】

五つまたは6会員を有する環は、メチルによって任意に置換される;
nは、ゼロ(1または2)である;
そして、R20、R21およびR22は、各発生においてHおよび(C1―C4)アルキルと独立して選択される。
【0005】
本発明も、第1(XがNまたはN→Oである)を公式I.の化合物の2つの亜属と関連づける公式によって表す:
【化4】

【0006】
第2、XがいずれであるかCR5は、公式によって表される:
【化5】

【0007】
本発明は薬学的に受け入れられるキャリアから成る医薬品組成物および上記の一般の式Iの少なくとも一つの化合物の治療上有効量にも関する。合成ものはそうであるは塩として現れる場合、塩が薬学的に受け入れられる塩でなければならない。
【0008】
第3の態様において、本発明が疾患の治療または予防のための方法またはホスホジエステラーゼ4によって伝達される状態に関すること。方法は哺乳類に一般の公式I.を有する化合物の治療上有効量に疾患を施すことを含んでまたは状態はアレルギー性、急性であるか、慢性炎症に関連があってもよい。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、ストローク、急性冠動脈症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重要な脚虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤または心筋梗塞でもよい。
【0009】
本発明の選択的なPDE4抑制剤は認識を改善することに役立つおよびこのように、学習障害、記憶喪失および他の認識機能不全を治療することに役立つと思われる。本発明の選択的PDE4抑制剤も喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処理することに役立つ。本発明(腫瘍成長および転移を阻害する)の化合物はまた、有用性を癌の治療および予防で発見する。そして、食道ガン、脳ガン、膵癌および大腸癌を含む。
【0010】
本発明のこれらの、そしてまた他の、実施態様は、続く説明および請求項に関連して明らかになる。
【0011】
《発明の詳細な説明》
それらの定義を導いて、保持するときに、この仕様の全体にわたって、置換分は定められる。
【0012】
特に明記しない限り、アルキルは線形、分岐であるか、周期的炭化水素構造およびそれらの組み合わせを含むことを目的とする。Aの組合せは、例えば、シクロプロピルメチルである。低級アルキルは1から6つの炭素原子までアルキル基に関連する。低級アルキル基の実施例はなどメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、砂t―ブチルを含む。好ましいアルキル基はC20のそれらまたは下記である;C8に対するC1はより好まれる。シクロアルキルはアルキルのサブセットで、3からの周期的炭化水素グループを含む〜8炭素原子。シクロアルキル基の実施例はなどc―プロピル、c―ブチル、c―ペンチル、ノルボルニルを含む。
【0013】
C20炭化水素に対するC1はアルキル、シクロアルキル、ポリ・シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせを含む。実施例はベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルを含む。炭化水素はただ一人の基本的な有権者として水素および炭素から成るいかなる置換分にも関連する。
【0014】
特に明記しない限り、「炭素サイクル」という用語は環環原子がも酸化状態の以外すべての炭素でもあるシステムを含むことを目的とする。シクロプロパンのようなシステム、ベンゼン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンを含んで、Thus(C3―C10)炭素サイクルは非芳しいおよび芳しいシステムに関連する;炭素ポリ・サイクル(C8―C12)はノルボルナン、デカ麒麟、インダンおよびナフタレンのようなシステムに関連する。特に制限されない場合、炭素環は単環、二環およびポリ・サイクルに関連する。
【0015】
アルコキシル基のまたはアルコキシル、1から酸素による親構造体に取り付けられるまっすぐな、分岐であるか、周期的構成およびそれらの組み合わせの8つの炭素原子へのグループに関連する。実施例は含む、エトキシで、メトキシプロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなど。低級アルコキシは1〜4つの炭素を含んでいるグループに関連する。この用途の中で目的ために、アルコキシル基および下のアルコキシル基のアルコキシアルキルが3からまっすぐな、分岐、周期的構成の8つの原子までエーテル基に関連するエチレンジオキシ。およびそれらの組み合わせがアルキルによる親構造体に付属した及び、メチレンジオキシを含む。実施例はメトキシ・メチル、メトキシ・エチル、エトキシ・プロピル、などを含む。アルコキシアリールはアリールに取り付けられるアルコキシ置換分に関連する。そこにおいて、アリールは親構造体に取り付けられる。アリールアルコキシは酸素に付着するアリール置換基に関連する。そこにおいて、酸素は親構造体に取り付けられる。置換されたアリールアルコキシは置換分が付属した置換されたアリールに関連する
【0016】
オキサアルキルは、一つ以上の炭素(そして、それらの関連する水素)が酸素と置き換えられたアルキル残りに関連する。実施例は、メトキシ・プロポキシを含む、3,6,9―トリ・オキサ・デシル、2,6,7―トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンなど。すなわちそれが酸素がその隣接する原子(エーテル結合を形成する)に単結合を経て結合される化合物に関連する,それが従来技術において、理解される[Chemical Abstracts(127(a)の制限のない以外アメリカ化学会(196)により発表される)について、Chemical SubstancesのNamingおよびIndexingを参照する]ように、用語オキサ・アルキルは意図される、それは二倍に接着の酸素に関連しない。そして、そのことはカルボニル基で見つかる。同様に、チア・アルキルおよびアザ・アルキルは、それぞれ、どの一つ以上炭素が硫黄か窒素と置き換えられたかというアルキル残りに関連する。実施例は、ethylaminoethylおよびメチル・チオ・プロピルを含む。
【0017】
特に明記しない限り、アシルはホルミルに、そして、まっすぐな、分岐、周期的構成(飽和する)の1、2、3、4、5、6、7および8炭素原子のグループに関連する。そして、それらの組み合わせがカルボニル官能性による親構造体に付属した及び、飽和していなくて、芳しい。親への接着の位置がカルボニルで残る限り、アシル残基の一つ以上の炭素は窒素、酸素または硫黄と置き換えられることが可能である。実施例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソ・ブチリル、t―ブトキシカルボニル、ベンジル基を含むカルボニルなどを含む。低級―アシルは、1〜4の炭素を含んでいるグループに関連する。倍の接着の酸素、置換分自体と呼ばれある、呼ぶ「オキソ」。
【0018】
アリールおよびヘテロアリール平均(i)フェニル・グループ(またはベンゼン)または単環式5―または6―会員を有する複素環式芳香族化合物は、O、NまたはSから選択される1―4のヘテロ原子を含むことを鳴らす、
(ii)二環式9―または10―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、O、NまたはSから選択されるシステムを含んでいる0―4ヘテロ原子を鳴らす、または、(iii)三環13―または14―会員を有する芳香族化合物または複素環式芳香族化合物は、O、NまたはSから選択されるシステムを含んでいる0―5ヘテロ原子を鳴らす。本願明細書において、理解されるように、アリールは全て以外の必要がそうであるというわけではない,一つ以上の環が芳しい残りを含む。このように、5〜10幾つかの部分から成る芳香族の複素環が、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、benzopyranone、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む及び、芳香族の6〜14幾つかの部分から成る環状炭素は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリンおよびフルオレンを含む。
【0019】
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルによる親構造体に取り付けられる置換分に関連する。実施例において、アリール・アルキルまたはヘテロ・アリール・アルキルのグループが1から6つの炭素までアルキル基であるアルキル。実施例は、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどを含む。
【0020】
複素環は、1から3つの炭素へのいずれがN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換えられるかというシクロアルキルまたはアリール炭素サイクル残りを意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる。そして、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることができる。特に明記しない限り、複素環は、非芳しくてもよいか、芳しくてもよい。ヘテロアリールが複素環が芳しい複素環のサブセットである点に留意する必要がある。本発明の範囲内になる複素環残りの実施例は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール(置換分として発生するときに、メチレンジオキシ・フェニルと一般に呼ばれる)、モルホリン、チアゾール、ピリジン(2―オキソ・ピリジンを含む)、ピリジンN―オキシド、ピリミジン、チオフェン(すなわちチエン)、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、完全に不飽和のもののテトラヒドロ同種が前述の中のシステムを鳴らす及びチアゾール・イジン、イソ・チアゾール、1、2―チアジン―1、1―二酸化物、キヌクリジン、イソ・チアゾール・イジン、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ・ピラン、ベンゾチエン、チア・モルホリン、チア・モルホリン・スルホキシド、チア・モルホリン・スルホン、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン(ジ・オキソ・インドール)、フタルイミド(ジ・オキソ・イソ・インドール)、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロを含む。
【0021】
酸素複素環は、環の少なくとも一つの酸素を含んでいる複素環である、
それは、添加された酸素(他のヘテロ原子と同様に)を含むことができる。本発明の例で見つかる酸素複素環は、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソキサゾールおよび2,6,7―トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタンを含む。硫黄複素環は、環の少なくとも一つの硫黄を含んでいる複素環である、それは、添加された硫黄(他のヘテロ原子と同様に)を含むことができる。窒素複素環は、環の少なくとも一つの窒素を含んでいる複素環である、それは、添加されたニトロ・ゲン(他のヘテロ原子と同様に)を含むことができる。
【0022】
ここで使用しているように、「任意に、置換される」という用語が、「未置換であるか置換された」ものによって、取り換えられて使うことができる。「置換される」用語は、指定された基をもつ指定されたグループの一つ以上の水素原子の置換に関連する。実施例、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、複素環その他がアルキル、アリール、シクロアルキルまたは各残りの最高3つの水素原子がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル(すなわちオキソ)、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルと置き換えられる複素環に関連するために、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル[―C(=O)O―アルキル]、アルコキシカルボニルアミノ[―NHC(=O)O―アルキル]、アルコキシカルボニルアミノアルキル[―アルキル―NHC(=O)O―アルキル]、カルボキシアルキルカルボニルアミノ[―NHC(=O)―アルキル―COOH]、カルボキサミド[―C(=O)NH2]、アミノカルボニルオキシ[―OC(=O)NH2]、アルキル・アミノカルボニル[―C(=O)NHアルキル]、ジアルキルアミノカルボニル[―C(=O)N(アルキル)2]、アミノカルボニルアルキル[―アルキル―C(=O)NH2]、シアノで、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル(シクロ・アルキルアミノアルキルを含む)、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル(ヒドロキシ・アルキル)アミノ、複素環アルコキシ、1価のSH基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ,アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド―NHC(=O)NHアルキル―NHC(=O)NH―複素環―アルキル―NHC(=O)N(アルキル)2、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニルおよびベンジルオキシ。オキソそれが従来技術において、技術の人によって、認められる,「任意に、置換される」ものに記載の置換分の中で含むその。−その理由は、次のことにある。オキソそれが置換分(例えばフェニルに)として適当でない状況がある,二価基である。特にR1のために、用語の範囲内であるとみなされる付加的な置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、アミノ酸およびそれらのアミドのうち被保護残り、そして、Nをメチル化された(モノラルまたは ― 適当な様に ― ジ)アミンの酸およびアミノ酸アミド。
【0023】
R1、置換基アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニル、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、オキサ・アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキサミド、アルキル・アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルチオ、sulfonylamino、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノのために、アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド、ベンジルオキシが上記の置換分のリストから1、2置換分によって、更に置換されることができる及び、ベンジル基を含むフェニル。特にR1のために、用語の範囲内であるとみなされる置換分アミノ酸のうち残り、アミノ酸アミド、そして、アミノ酸およびそれらのアミド(以下の特定の残りと同様に)のうち被保護残り:―CH3―CH2CF3―CF3―CHO―COOH―CN、ハロゲン―OH―OEt―C(=O)NH2―C(=O)NHEt―C(=O)NMe2―COOCH3―COOEt―CH2NHC(=O)NH2―CH(CH3)NHC(=O)NH2―CH2NHC(=O)H―CH2NHC(=O)CH3―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)O―C6H5―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―CH2NHC(=O)NHEt―C(CH3)2OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NHC(=O)NHCH3―CH2NH2―CH(CH3)NH2―C(CH3)2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―CH2NHSO2CH3―CH2OC(=O)NHEt―OCH3―OC(=O)NH2―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―NHCH2COOH(「グリシンの残り」)―N(CH3)CH2COOH(「N―メチル・グリシンの残り」)―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―NH(CH3)C(=O)NH2―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―NHC(=O)OtBu―NHC(=O)CH3―SO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―N(CH3)CH2CH2OH―NHC(=O)OEt―N(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
【化6】

用語「アミノ酸性、アミノ酸性アミドの残り」、その他はアミノ酸その他に関連する引く、考慮される官能基は親構造体に結合の中で分かれる。例えば、分子で、P―143は、下記を例示した:
【化7】

1つが(BOC)糖イナーム糖をフェニル環に接続する水素を減算したあと、残るAの構造は以下の通りである:
【化8】

これは、意味strictoでないそれがC末端アミド上の水素を欠いているので被保護アミノ酸アミド。取付け(例えばCOOHのOHまたはNH2のH)の位置で原子を欠いているこれおよび類似の構造は、本明細書において、それらのそれぞれの両親の「残り」と称される。
【0024】
用語「ハロアルキル」および「ハロ・アルコキシル基の」劣ったアルキル、または、それぞれ、一つ以上のハロゲン原子により置換される,アルコキシル基の。「アルキルカルボニル」および「アルコキシカルボニル」が意味する用語―C(=O)、アルキル、または―アルコキシC(O)、それぞれ。
【0025】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。一実施例において、ハロゲンは、フッ素または塩素でもよい。
【0026】
置換基Rnは、導かれるときに通常、定められて、仕様の全体にわたって、そして、すべての独立クレームにおいて、その定義を保持する。
【0027】
置換分のいくつかの特徴描写において、特定の置換基が環を形成するために結合できることは、詳述される。特に明記しない限り、この種の環が不飽和(完全に不飽和のものに完全に飽和したものから)のさまざまな程度を呈することができて、ヘテロ原子を含むことができて、低級アルキルにより置換されてもよいかまたはアルコキシル基でもよいことが意図されている。
【0028】
すなわち化合物が原子質量と異なる原子質量または質量数を含んでいる一つ以上の原子または通常事実上見つかる質量数を含むことができる,本発明の化合物が放射性同位元素で識別された形の中に存在できると認識される。それぞれ、特に3価のリンを含んで、水素(炭素)の放射性同位元素フッ素および塩素は、2H、3H、13C、14C、15N、35S、18Fおよび36Clを含む。他の原子のそれらの放射性同位元素および/または他の放射性同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。14C、すなわち放射性同位元素が特に準備および探知可能のそれらの楽のために好まれる,Tritiated(すなわち3H)および炭素―14。同位元素11C、13N、15Oおよび18Fを含む化合物は、陽電子放射断層撮影にかなり適している。本発明およびそのプロドラッグの式Iの放射性同位元素で識別された化合物は、通常、当業者に周知の方法により準備されることができる。好都合には、この種の放射性同位元素で識別された化合物は、直ちに利用できる放射性同位元素で識別された試薬を非放射性同位元素で識別された試薬と置換することによって、実施例およびSchemesにおいて、開示される手順を実行することにより準備されることができる。
【0029】
ここで使用しているように、従来技術において、技術の人により理解されるように及び、「化合物」の説明は塩類(溶媒和化合物、共結晶およびいかなる立体異性形と同様にもその化合物の包含複合体)またはその化合物のいずれの種類の形の混成をいかなる比率にも含むことを目的とする(特に請求項において、)。このように、本発明の若干の実施態様に従って、本願明細書において、記載されている化合物は、それ自体は医薬品組成物の前後関係、処理の方法および化合物を中で含んで、塩の形として設けられている。かくして、例えば、上記したように、レシテーション「式Iの化合物」、そこにおいて、R1は、イミダゾリルで、imidazolium塩類を含む。特定の実施例では、「式Iの化合物」という用語は、化合物またはその薬学的に受け入れられる塩に関連する。
【0030】
本願明細書において、記載されている化合物は、非対称の中心を含むことができて、このように鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物および他の立体異性形を引き起こすことができる。(R)として、絶対の立体化学に関して、各対掌性中心は、定められることが可能である−または、(S)-.racemicにから光学的に純粋な形へのいかなる比率でも、本発明は、すべてのこの種の可能性がある異性体を含むはずである。光学活性(R)−及び(S)−異性体は、対掌性合成博士または対掌性試薬を使用して準備されることができるか、または従来の技術を使用して分解されることができる。接頭辞「rac」は、ラセミ化合物に関連する。本願明細書において、記載されている化合物がオレフィン二重結合または幾何学的な非対称の他の中心を含むときに、さもなければ特定されない限り及び、化合物がEおよびZ幾何学的な異性体を含むことが意図されている。明確に述べられない限り及び、いかなる炭素―炭素の構成の記載されている二重結合が便宜のために選択されるだけであるという表現も特定の構成を示すことを目的としない。このように、任意にEとして描写される炭素―炭素二重結合は、Z、Eまたはいかなる割合の2つの混成でもよい。同様に、すべての互変異性形は、含まれることも目的とする。
【0031】
「溶媒和化合物」という用語は、固体の状態の式Iの化合物に関連する、そこにおいて、適切な溶媒の分子は、結晶格子に取り入れられる。治療的な管理のための適切な溶媒は、管理される投与量で、生理的に許容できる。治療的な管理のための適切な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒であるときに、溶媒和化合物は水和物と呼ばれる。一般に、溶媒和化合物は、以下により形成される:適当な溶媒の化合物を溶かすこと、そして、冷却するかまたは反溶媒を使用することによって、溶媒和化合物を分離すること。溶媒和化合物は、周囲条件で典型的に乾燥するかまたはazeotropedされる。包含複合体は、レミントンに記載されている:科学、そして、第19には薬学の実行編集(1995)ボリューム1(176―177ページ)が。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。最も共通に使用された包含複合体はシクロデクストリンを有するそれらである。そして、すべてのシクロデクストリン複合体(天然および合成)は請求項の範囲内で特に含まれる。
【0032】
「薬学的に受け入れられる塩」という用語は、無機酸およびベースおよび有機酸およびベースを含む薬学的に受け入れられる非中毒性の酸またはベースから準備される塩類に関連する。本発明の化合物が基本的なときに、塩類は無機および有機酸を含んでいる薬学的に受け入れられる非中毒性の酸から準備されることができる。アミノ・サリチル酸塩、nヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、カルシウム・エデト酸塩、樟脳酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、チクロ、ジクロロ酢酸、エデト酸塩(EDTA)、エジシル酸、エンボナート、エストレート、エシラート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチジン酸は、グルクロン酸で、グリセロリン酸、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、ヒプル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、ラクトビオン酸、マロン酸、メシラート、ナパジシル酸、ナプシル酸、ニコチネート、オレイン酸塩、オロト酸、シュウ酸塩、オキソグルタル酸、パルミチン酸塩をグルセプテート、本発明化合物のための適切な薬学的に受け入れられる陰イオンは、酢酸塩、ベンゼン・スルホン酸塩(ベシレート)、ベンゾアート、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸エステル、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレアート、リンゴ酸塩、マンデル酸、メタンスルホン酸塩、ムケート、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリ・フルオロ酢酸塩、p―トルエンスルホン酸塩、アセト・アミド・ベンゾアート、アジピン酸塩、アルギン酸塩含む
など櫛状の、櫛状のポリマー、フェニルエチルバルビツール酸、ピクリン酸塩、ピドロ酸、プロピオン酸塩、ロダニド、サリチル酸塩、セバシン酸、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トシレート。所望の塩は、quatの合成において、得られるどんな反イオンのイオン交換によって、でも得られることが可能である。これらの方法は、技術の人にとって周知である。薬学的に受け入れられる反イオンが医薬組成物を調製するために好まれるにもかかわらず、他の陰イオンは合成中間体として全く受け入れられる。化合物が酸性側鎖を含むときに、本発明の化合物のための適切な薬学的に受け入れられる塩基付加塩はリジン、N,N´―ジ・ベンジル・エチレンジアミン、クロロ・プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N―メチル糖アミン)およびプロカインから作られるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛または有機塩類から作られる金属塩類を含む。
【0033】
本願明細書において、用いられるracemic、ambiscalemicおよびscalemicであるか鏡像異性的に純粋な化合物の図式表示は、Maehr J。化学Edからとられる。62、114―120の(1985):中実および壊れた楔は、対掌性要素の絶対の構成を意味するために用いる、波形の線および一つの細い線は、それが表す結合が生成できるいかなる立体化学的意味の否定も示す、固体および切れ切れの太線は、示される相対的な構成を示しているが、racemicな文字を意味している幾何学的な記述である、そして、点であるか切れ切れの線が不確定の絶対の構成の鏡像異性的に純粋な化合物を意味する及び、概略をくさびでとめる。
【0034】
「保護」、「脱保護しているおよび」「被保護」機能に関連した用語は、この用途の全体にわたって発生する。この種の用語が、従来技術において、技術の人に十分理解されて、一連の試薬での経時的な治療を必要とするプロセスの前後関係において、使われる。その前後関係において、保護グループはグループに関連する。そして、それはそれがさもなければ反応する、しかし、反応が望ましくないプロセスステップの間、機能をマスキングするために用いる。保護グループは、そのステップで反応を防止するが、第一の機能を露出させるために、その後取り出されることができる。除去または「脱保護」は、機能が妨げる反応または反応の完成の後発生する。このように、一連の試薬が特定されるときに、本発明の処理において、そのままに、通常の技術の人は「グループを保護する」ように、適切であるそれらのグループを直ちに心に描くことができる。適切なグループは、このため化学(例えばT.WによるOrganic SynthesisのProtective Groups)の分野の標準教科書で述べられる。グリーン[ジョン・ワイリー、ニューヨーク、1991]。そして、それは、本願明細書に引用したものとする。
【0035】
有機化学者により利用される省略形の総合的なリストが、各Organic Chemistryジャーナル量の第1の問題に表示される。リスト(それは「Abbreviationsの標準List」という題名の表に典型的に示される)は、本願明細書に引用したものとする。
【0036】
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。開始材料は、市販である、実施例にて説明したように、合成する、または、従来技術において、よく技術の人に知られている方法によって、得られることが可能である。
【0037】
PDE4抑制剤は、臨床研究の有効な治療薬であることを示した。例えば、シロミラストの管理および喘息およびCOPDを患っている患者に対するroflumilast(PDE4抑制剤)は初めに優れた結果を示した。但し、シロミラストの効果は長期の審判[Lipworth、Lancet 365、167―175の(2005)]に消えた。遺伝子の研究は、PDE4Dと虚血性脳卒中の間に関連を明らかに示した(Gretarsdottirその他2003。自然遺伝学。35、1―8)。L―454,560、選択的なPDE4抑制剤は生体内で[ホワンその他Biochemical Pharmacology 73、1971―1981の、2007]ネズミ・モデルの学習を改善することを示した。これは、選択的なPDE4抑制剤が学習障害、記憶喪失(例えばアルツハイマー病)および他の認識機能不全を治療することに役立つことを示唆する。Rolipram(他の選択的なPDE4抑制剤)は、霊長類[リュッタンその他、2008、Psychopharmacology 196、643―648(2008)]のと同様に複数の齧歯目のモデル[Bloklandその他、Current Pharmaceutical Design 12、2511―2523の、2006]の認識を強化することを示した。Rolipramも、従来技術において、技術の人によって、精神分裂症の有用性を予示すると認められるモデルにおいて、生体内にマウスの2つの別々の研究の結果を改善する[Kanesその他、Neuroscience 144、239―246の(2007)、デイビスおよびグールド(Behav.Neurosci.)119、595―602の(2005)]Rolipramは、ハンチントン舞踏病のネズミ・モデルの神経保護効果を呈することも示した[DeMarchその他Neurobiol.Dis.25、266―273の(2007)]これは、PDE4モジュレータが多くのCNS疾患を治療することに役立つことを示唆する。選択的PDE4抑制剤(例えばrolipram)も、骨損失を扱うことに役立つ[八尾その他、J.Musculoskelet.Neuronal Interact。7、119―130の(2007)]。
【0038】
加えて、PDE4抑制剤(YM976)はネズミの実験的に誘発された間質性膀胱炎の影響を改善することを示した。そして、排尿の頻度の減少および排尿[キッタその他、BJU Int.102、1472―1476の、2008]の各時間の尿量の増加に結果としてなった。他のPDE4抑制剤(IC485)は、酒石酸妨害する膀胱[カイホその他BJU Int.101、615―20の、2008]の齧歯目のモデルのtolteradine(過敏性の膀胱を扱うための市場に出された薬)として等しく有効なことを示した。これらの所見は、PDE4抑制剤が膀胱過剰反応、炎症および痛みの兆しを扱うことに役立つことを示唆する。
【0039】
生体内モデルの有用性を示している前述の研究に加えて、多くの著者は、抗うつ薬としてPDE4抑制と推定のユーティリティ間の接続を提案した[Houslayその他、Drug Discov Today 10、1503―1519の(2005)、Polesskayaその他、Biol.Psychiatr.61、56―64の(2007)、すぐに。現在のOpin.Invetig.Drugs 5、34―39の(2004)]、そして、不安緩解剤として[チャンその他、Neuropsychopharmacology 2007年8月15日Epub、チェリーその他、Biochim.Biophys.Acta 1518、27―35の、2001]Rolipramは、低下を改善するために、人間の臨床試験に示された[Hebenstreitその他、Pharmacopsychiat。22、156―160の(1989)]他の考えられるユーティリティは、ピック病および癲癇を含むことができる。
【0040】
さらにまた、本発明の化合物、組成物および方法は、癌を治療することに役立ってもよい。ホスホジエステラーゼ活性は、血液学的な悪性と関係していることを示した[ラーナーその他、Biochem.J。393、21―41の(2006)、オガワその他、Blood 99、3390―3397の、2002]化合物は、以下の薬品、アルコール、アンフェタミン、抗精神病性薬物、抗レトロウイルス療法、MDMAの一つ以上だけ誘発される認識障害を克服するために管理されることもできる(3,4―メチレンジオキシ―N―メチル・アンフェタミン、カンナビス、コカイン、δ―9テトラヒドロカンナビノール、デキストロアンフェタミン、ハロペリドール、ヘロインおよび他のアヘン剤(ケタミンおよびmetamphetamine)。
【0041】
さらにまた、特に上記の通りに放射性同位元素で識別されるかまたは開花したおよび回転ラベルによって、公知技術の方法によって、ラベルをつけられるときに、本発明の化合物、組成物および方法はイメージング薬品として使用されることができて、診断または処理のための他の方向にあることができる。さらに、化学的に能動的なグループを有する本発明の化合物の変更態様がタンパク質標識化の用に供することができる及び、強固な支持上の本発明の化合物の固定することは親和性浄化のための有用性でありえた。
【0042】
ユーティリティの多数が上記を概説したために、コリンエステラーゼ抑制剤(例えばタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル)と共に一般の式Iの化合物を管理することは有利でもよい、NMDA拮抗剤(例えばラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン)、カルパイン抑制剤(例えばCEP―3122)、臨床有効性を示した、しかし、機構が不明である(例えばdimebon)酸化防止剤(e.g.vitamin E、補酵素Q10)および薬品。式Iの化合物は、認識を改善するために、以下の薬品の一つ以上と共に管理されることもできる:アミスルピリド、アトモキセチン、ブロモクリプチン、ブスピロン、カフェイン、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、ジアゼパム、フルマゼニル、フルオキセチン、ガランタミン、グアンファシン、メチルフェニデート、イダゾキサン、モダフィニル、オランザピン、パロキセチン、ペルゴリド、フェノール・セリン、クエチアピン、リスペリドン、リバスティグミン、SGS742およびスルピリド。
【0043】
条件「扱う方法または防止すること」は、改善、防止または障害に伴う症状および/または効果の除去を意味する。「防止である」という本明細書で用いられる用語は、急性発症に前もって対処するかまたは鈍磨させるために前もって薬剤を投与することに関連する。医術(それに、現在の方法クレームは、目指す)の通常の技術の人は、「妨げる」という用語が絶対の用語でないと認める。医術において、実質的に可能性または状態の重大性を減弱させるために薬の予防投与に関連することは理解される。そして、これは出願人の請求項において、意図される感覚である。ここで使用しているように、患者の「治療」の参照は、予防を含むことを目的とする。
【0044】
「哺乳類」という用語が、その辞書感覚において、使われる。人間は哺乳類のグループに含まれる。そして、人間は方法の好適な主題である。
【0045】
治療される認識障害は以下の障害の一つ以上から生じる、いずれがそれ自身においてそうすることができないかPDE4異常と必然的に関係している:急性痛、AD/HD−注意欠損活動亢進障害、エイズ痴呆複合体、アルコール中毒、アンフェタミン中毒、扁桃核海馬切除、神経性食欲不振症、前方体壁の損傷、反社会的行動、反社会的人格障害、懸念、自閉症、基底神経節病変、双極性障害、境界性人格障害、前屈症、カプグラ症候群、カルチノイド症候群、頸動脈内膜剥離術手術、慢性の薬誤用、慢性疲労症候群、慢性職業性溶解力ある脳症、慢性的な痛み、脳虚血、冠状動脈バイパス手術、批評的な疾患を必要としている集中治療、痴呆アルツハイマー―タイプ(DAT)、レヴィー小体痴呆タイプ、正面のタイプの痴呆、虚血によって生じる痴呆、歯の痛み、発達上の失読症、糖尿病、背外側正面の皮質の圧縮、ダウン症、薬物乱用、異常実行の症候群、線維筋痛、前頭葉の損傷、前頭葉切除、正面の異型前頭側頭骨痴呆、グルテン運動失調、幻覚症、頭部外傷、聴覚損失、心臓病、心不全、重い社会的な飲酒、肝性脳症、ヘロイン中毒、ヘルペス脳炎、海馬萎縮、HIV/エイズ、ハンチントン舞踏病、水頭症、過剰コルチゾール血症、骨過形成前頭筋interna、高血圧、原因不明の痛み、不眠症、コルサコフ症候群、遅いパラフレニ、鉛暴露、左室収縮期の機能不全、眼窩前頭皮質病変、肝不全は、長く健康を潜水、マチャド―ジョセフ病、狂った帽子屋の疾患、躁病鬱病の影響と称する、鬱病、水銀中毒、軽度認知障害(MCI)、老化の軽度認知障害(MCI)、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、複数のシステム萎縮、ナルコレプシ、ニューロン遊走障害、標準圧力水頭症、強迫性障害、有機リン系殺虫剤露出、パニック障害、パラフレニ、パーキンソン病、室周囲脳傷害、人格障害、鼻をならしているガソリン、フェニルケトン尿症、脳しんとう後症候群、早産必要とすること、集中治療、月経前不快性障害、漸進性核上麻痺、精神異常、精神病、疑わしい痴呆、腎臓癌、Roifman症候群、分裂情動障害、精神分裂症、季節性感情障害、自己危害、意味論的な痴呆、障語症、精神分裂症の社会的な撤回、溶解力がある脳症、脊椎披裂、スティール―リチャードソン―Olzsewski症候群、固い人症候群、striatocapsular梗塞部、くも膜下出血、物質濫用、遅行性顔面麻痺、側頭葉切除、側頭葉病変、耳鳴り、トゥレット症候群、一過性の脳虚血、外傷性脳損傷、抜毛癖、結節状硬化症および白質病変。
【0046】
式Iの化合物が生化学薬品として管理されることが可能でもよい一方、しばしば、医薬品組成物の一部としてそれらを示すことが、好ましい。現在のものの実施態様に従って、そこの発明は、式Iまたはその薬学的に受け入れられる塩の化合物から成る医薬品組成物を提供されて、1と共にまたはより薬学的にそのキャリアおよび任意に一つ以上の他の治療的な成分である。キャリアは、製剤の他の要素と互換性を持つという意味において、「受け入れられなければならないおよび」その受取人に有害であってはならない。さらに、参照がその合成であるか薬学的に受け入れられる塩に独立クレームにおいて、なされるときに、明確な参照が従属クレームの塩類になされない場合であっても、この種の化合物にも関連するその独立クレームに従属する請求項が化合物の薬学的に受け入れられる塩類を含むことが理解されよう。
【0047】
製剤は、口頭の、非経口(皮下である、皮内である、筋肉内である、静脈および関節内ものを含む)、直腸および局在(真皮(頬側)舌下腺を含んでいるおよび眼内)管理に適しているそれらを含む。最も適切なルートは、受取人の状態および障害次第でありえる。製剤は、単位用量形態において、都合よく提示されることができて、薬学で公知技術の方法のいずれかにより調製されることができる。この種の方法は関連にキャリアでその(「活性成分」)式Iまたは薬学的に受け入れられる塩または溶媒和化合物の化合物を持ってくるステップを含む。そして、それは一つ以上のアクセサリ成分を構成する。一般に、製剤は、一様に、そして、親密に液体担体または微細に分かれた固体担体または両方ともとともに関連に活性成分を持ってきて、そして、必要に応じて、製品を所望の製剤に成形することにより調製される。
【0048】
経口投与に適している製剤は、別々のユニット(例えば各々活性成分の予め定められた量を含んでいるカプセル、カシェ剤または錠剤)として提示されることができる、粉または顆粒として、水性液体または非水溶液体の溶解または停止として、または水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとして。活性成分は、大量瞬時投与、舐剤またはペーストとして示されることもできる。
【0049】
任意に一つ以上のアクセサリ成分については、錠剤は、圧縮または成形によって、作られることが可能である。圧縮錠剤は、適切な機械において、粉または顆粒(任意に結合剤、潤滑油、不活性希釈剤、油をさすこと、能動的な表面または分散助剤を混ぜ合わせられる)のような流れるように動く形の活性成分を圧縮することにより調製されることができる。成形された錠剤は、適切な機械において、不活発な液希釈剤で湿る粉末状の化合物の混合物を成形することによって、作られることが可能である。錠剤は、任意に被覆されていることができるかまたは記録されることができて、その中の活性成分の継続された、遅延であるか、制御放出を提供するように調製されることができる。医薬品組成物は、以下を含むことができる:この表現が一つ以上の不活発な賦形剤(それは澱粉を含む)を含むことを目的とする及び「薬学的に受け入れられる不活性担体」多価アルコール、粒状化している薬品、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤、など。必要に応じて、「薬学的に受け入れられるキャリア」も制御解放手段を含む,開示された組成物の錠剤適用量は標準水様であるか非水系技術により被覆されていることができる。
【0050】
医薬品組成物は、他の治療的な成分、反固まっている薬品、防腐剤、甘味料、着色剤、味、乾燥剤、可塑剤、染料、などを任意に含むこともできる。いずれの種類の任意の成分は、製剤の安定性を保証するために、式Iの化合物と互換性を持たなければならない。例えば、人造ものは、必要に応じて、例えばラクトース、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、蔗糖、マルトース、ラフィノース、maltitol、melezitose、スタキオース、lactitol、palatinite、澱粉、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、などを含む、他の添加物およびその水和物(そして、アミノ酸(例えばアラニン、グリシンおよびベタイン)およびペプチドおよびタンパク質)を含むことができるアルブミン。
【0051】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび薬学的に受け入れられる不活性担体および上述した添加された成分として賦形剤の実施例は、結合剤、充填材、崩壊剤、潤滑油、抗菌薬およびコーティング薬品を含むが、これに限定されるものではない。
【0052】
成人の人間のための用量範囲は、経口的に通常、0.005mgから10g/日まである。錠剤または別々のユニットにおいて、設けられているプレゼンテーションの他の形は、この種の投与量で、または、通常10mg〜200mgのまわりの同じこと(たとえば、5mg〜500mgを含んでいるユニット)の倍数として効果的である式Iの化合物の量を都合よく含むことができる。患者に与えられる化合物の正確な量は、付き添いの医師の責任である。しかしながら、使用される用量は多くの要因に依存する。そして、患者(治療されている正確な障害)およびその厳しさの年齢および性交を含む。
【0053】
A用量単位(例えば口の用量単位)、例えば、1から含むことができる〜30mg、1〜40mg、1〜100mg、1〜300mg、1〜500mg、2〜500mg、3〜100mg、5〜20mg、本願明細書において、記載されている化合物の5〜100mg(例えば1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)。
【0054】
医薬品組成物およびそれらの製剤についての付加的情報のために、例えば、レミントンを参照:Pharmacy、第20のエディション、2000年のサイエンスおよびPractice。薬品は、例えば、静注、筋内注射、皮下注入、腹腔内注射により投与されることができる。そして、局所で、舌下である。そして、関節内である(ジョイントにおいて、)。そして、皮内である。そして、頬側で、眼である(眼内ものを含む)。そして、あるいは、他のルートによって、intranasalyである(カニューレを使用することを含む)。水性液体または非水溶液体の、水の油液体エマルジョンまたは油の水液体エマルジョンとしての、リポソーム型製剤(EP 736299,WO 99/59550およびWO 97/13500を参照、例えば)を経たmicellar製剤(を参照、例えばWO 97/11682)を経た、WO 03/094886に記載されている製剤を経た、または、若干の他の形の溶液または停止として、薬品は、例えば、活性成分、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ、大量瞬時投与、舐剤、泥漿、カプセル、粉、顆粒の予め定められた量を含んでいる錠剤または地位として経口投与されることができる。薬品は、transdermallyに投与されることもできる(すなわち貯蔵部―タイプまたはマトリックス―タイプ・パッチ、極微針、熱poration、皮下注射針、イオン導入、エレクトロポーレーション、超音波またはsonophoresis、ジェット・インジェクションまたは前の方法、プラウスニツその他2004、ネイチャーReviews Drugディスカバリー3:115のいずれかの組合せの他の形を介して)。薬品は、例えば、傷ついた血管に対する不当な扱いの現場に局所投与されることができる。薬品は、ステントに被覆されていることができる。薬品は、アメリカ20020061336に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高い速度トランス真皮粒子注入技術を使用して投与されることができる。付加的な粒子製剤は、WO 00/45792、WO 00/53160およびWO 02/19989に記載されている。トランス真皮製剤を含んでいる石膏および吸収プロモータ・ジメチル・イソソルビドの例は、WO 89/04179で見つかることができる。WO 96/11705は、トランス真皮管理に適している製剤を提供する。エージェントは、形で坐薬を投与されることができるかまたは他の膣であるか直腸手段によって、いることができる。薬品は、WO 90/07923にて説明したように、膜内外製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ6,485,706に記載されている脱水粒子を経て、非侵襲的に投与されることができる。薬品は、WO 02/49621にて説明したように、腸溶性薬製剤において、投与されることができる。薬品は、アメリカ5,179,079に記載されている製剤を使用して、intranasalyに投与されることができる。非経口的注射に適している製剤は、WO 00/62759に記載されている。薬品は、アメリカ20030206939およびWO 00/06108に記載されているカゼイン製剤を使用して投与されることができる。薬品は、アメリカ20020034536に記載されている粒子の製剤を使用して投与されることができる。
【0055】
薬品は、単独で、または、他の適切な構成要素と結合して、気管内滴下(シリンジによる肺への溶液の配送)、リポソームの気管内配送、吸入(シリンジによる粉製剤の投与または肺への他のいかなる類似の装置も)およびエアゾール吸入を含むがこれに限らずいくつかの技術を利用している肺ルートにより投与されることができる。エアゾール(例えば、ジェットまたは超音波ネビュライザ、メーターで測られた用量吸入器、MDIs)および乾燥したPowder吸入器、DPIsが、鼻腔内アプリケーションで用いられることもできる。エアロゾル製剤は、ガス状の媒体の固体材料および液液滴の安定な分散液またはサスペンションで、加圧受け入れられる推進体(例えばハイドロ・フルオロ・アルカン類(HFAs(すなわちHFA―134aおよびHFA―227)またはその混合)、ジクロロジフルオロメタン(またはPropellants 11、12および/または114の混成のような他のクロロフルオロカーボン推進体)、プロパン、窒素、など)に入れられることが可能である。肺製剤は浸透性エンハンサ(例えば脂肪酸および糖類)を含むことができる。そして、薬品、酵素阻害物質(例えば、プロテアーゼ阻害剤)、補助剤(例えば、グリココール酸(surfactinな)幅85およびナファモスタット)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール)およびエタノール(通常5%、しかし、おそらく、重量によって、最高20%まで)をキレート化する。それが計量バルブの機能を高めることができて、場合によっては分散の安定性を改善することもできるにつれて、エタノールはエアゾール組成物に共通に含まれる。肺製剤は、そこにおいて、アメリカ6,524,557および参照に記載されている胆汁酸塩およびそれらを含むが、これに限定されるものではない界面活性剤を含むこともできる。それらの一部も報告では製剤の化合物の吸収を強化するという点で、アメリカ6,524,557(例えば、C8―C16脂肪酸性塩、胆汁酸塩、リン脂質)またはアルキル糖類に記載されている界面活性剤は有利である。また、適当なキャリアを混ぜ合わせられて、乾燥したPowder吸入器との接続用に構成される活性化合物の治療上有効量から成る乾燥粉製剤が、本発明で適切である。本発明の乾燥粉製剤に加えられることが可能である吸収エンハンサは、アメリカ6,632,456に記載されているそれらを含む。WO 02/080884は、粉の表層変更態様のための新規な方法を記載する。エアロゾル製剤は、アメリカ5,230,884、アメリカ5,292,499、WO 017/8694、WO 01/78696、アメリカ2003019437、米国20030165436およびWO 96/40089(それは、植物油を含む)を含むことができる。吸入に適している持続的放出製剤は、WO 01/13891、WO 02/067902、WO 03/072080およびWO 03/079885において、と同様に米国の20010036481A1、20030232019A1および米国の20040018243A1において、記載されている。微粒子を含有している肺製剤は、WO 03/015750、アメリカ20030008013およびWO 00/00176に記載されている。安定ガラス質のステート粉を含有している肺製剤は、アメリカ20020141945およびアメリカ6,309,671に記載されている。アメリカ6,290,987がエアゾールまたは他の手段を介して投与されることができるリポソーム・ベースの製剤を記載する及び、他のエアロゾル製剤はEP 1338272A1 WO 90/09781、米国5,348,730、アメリカ6,436,367、WO 91/04011およびアメリカ6,294,153に記載されている。吸入のための粉製剤は、アメリカ20030053960およびWO 01/60341に記載されている。薬品は、アメリカ20010038824にて説明したように、鼻腔内に投与されることができる。
【0056】
緩衝された塩性および類似の溶媒の薬剤の解決は、ネビュライザのエアゾールを生成するために、共通に使用される。単純なネビュライザは、ベルヌーイの原理に作用して、スプレー粒子を生成するために、空気または酸素の流れを使用する。より複雑なネビュライザは、スプレー粒子をつくるために、超音波を使用する。レミントンがPharmacyのサイエンスおよびPracticeである及び、両方のタイプは公知技術で、スプロールのアメリカのPharmacyのような薬学の標準教科書に記載されている。エアゾールを生成する他の装置は圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボン類を使用する。そして、これらの装置が同様に標準教科書(例えばスプロールおよびレミントン)に記載されている,それは薬剤および加圧容器のいかなる必要な賦形剤も混ぜ合わせられる。
【0057】
薬品は、半減期を改善するために、リポソームに組み込まれることができる。薬品は、ポリエチレングリコール(PEG)チェーンに接合されることもできる。pegylationのための方法およびPEG―接合体(すなわちPEG系ヒドロゲル、PEG改質リポソーム)を含有している付加的な製剤は、ハリスおよびChess(ネイチャーReviews Drugディスカバリー2)において、見つかる:214―221およびその中の参照。薬品は、nanocochleateまたはcochleateな配達車両(BioDelivery Sciencesインターナショナル)を介して投与されることができる。薬品は、アメリカ5,204,108に記載されてそれのような製剤を使用している届けられたトランス粘液皮肉(すなわち粘膜表面(例えば膣、目または鼻)全体に)でありえる。薬品は、WO 88/01165にて説明したように、マイクロカプセルにおいて、調製されることができる。薬品は、アメリカ20020055496、WO 00/47203およびアメリカ6,495,120に記載されている製剤を使用して、内部経口的に投与されることができる。薬品は、WO 01/91728A2に記載されているナノ・エマルジョン製剤を使用して届けられることが可能である。
【0058】
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、式Iの化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。これらの反応において、公知でそれ自身において、あるが、ここで言及されない異型を利用することも、可能である。
【0059】
本発明はPDE4酵素阻害を呈している化合物に関する。そして、一般の式Iを有する。
【化9】

【0060】
一実施例において、R3がH以外の及びR2がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した,XはCR5である。他の実施形態では、Mは、直接の結合から選択される―CH2――CH(OH)−―C[](CH3)(OH)−―C[](CH3)(NH2)−―C(=O)−―O――NH――N(CH3)−―S(O)n――CH2NH――CH2CH2――CH=CH――CH2S(O)n――CH2O―及び
【化10】

【0061】
式Iの化合物の2つの亜属が、ある。第1、そこにおいて、Xは、NまたはN→Oで、公式により表される:
【化11】

【0062】
第2、そこにおいて、Xは、CR5である公式によって、表す:
【化12】

【0063】
一実施例において、R1は、置換されたフェニルである。他の実施形態では、R2がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した及び、R1はフェニルである。他の実施形態では、R2がピラゾリルであるかまたはフェニルを置換した及び、R1は置換されたフェニルである。
【0064】
他の実施形態では、R1は、非置換複素環である。他の実施形態では、R1は、置換された複素環である。両方の複素環実施態様において、the複素環は、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンN―オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジンから選択されることができる、イソ・チアゾール(1,2―チアジン―1,1―二酸化物、2,6,7―トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン)キヌクリジン(イソ・チアゾール・イジン)ベンゾイミダゾール(チア・ジアゾール)ベンゾピラン(ベンゾチアゾール)ベンゾ・トリアゾール(ベンゾキサゾール)ベンズオキサジアゾール(テトラヒドロフラン)テトラヒドロ・ピラン(ベンゾチエン)チア・モルホリン(チア・モルホリン・スルホキシド)チア・モルホリン・スルホン(オキサ・ジアゾール)トリアゾール(テトラゾール)イソ・インドール(ピロロピリジン)トリアゾロピリジン、そして、ジヒドロ、そして、特に名づけられるかどうか、テトラヒドロその同種。例えば、インドールのジヒドロ同種は、indolineまたはジヒドロ・インドールである、ピリジンのテトラヒドロ同種は、ピペリジンである。さらなる態様において、R1は、ピラゾール(ベンゾジオキソール)から選択される任意に置換された複素環であるモルホリン(チアゾール)ピリジン(ピリジンN―オキシド)ピリミジン(チエン)オキサゾリジン(イソキサゾール)アゼチジン(ピペラジン)ピロリジン(イミダゾール)イミダゾリジン(イミダゾロピリジン)ピラジン(1,2―チアジン―1,1―二酸化物)ベンゾイミダゾール(チア・ジアゾール)ベンゾ・トリアゾール(ベンゾキサゾール)オキサ・ジアゾール(トリアゾール)テトラゾール(イソ・インドール)ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ同種。
【0065】
実施例において、置換されたフェニルまたは置換された複素環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリール、ベンゼン・スルホニルから選択される置換分によって置換される、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキル(ヒドロキシ・アルキル)アミノ、複素環アルコキシ、1価のSH基を含んで、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ,アミジノ、アリール、ベンジル、複素環、複素環アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、複素環アミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド―NHC(=O)NHアルキル―NHC(=O)NH―複素環―アルキル―NHC(=O)N(アルキル)2、複素環アルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Nをメチル化されたアミノ酸およびNをメチル化されたアミノ酸アミド。典型的なアミノ酸は、グリシン、アラニンおよびプロリンである。
【0066】
他の実施形態では、置換されたフェニルまたは置換されたヘテロcycleは、選択される置換分によって置換される―CH3―CH2CF3―CF3―CHO―COOH―CN、ハロゲン―OH―OEt―C(=O)NH2―C(=O)NHEt―C(=O)NMe2―COOCH3―COOEt―CH2NHC(=O)NH2―CH(CH3)NHC(=O)NH2―CH2NHC(=O)H―CH2NHC(=O)CH3―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CH2NHC(=O)OEt―CH2NHC(=O)O―C6H5―CH2NHC(=O)C(=O)NH2―CH2NHC(=O)NHEt―C(CH3)2OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NHC(=O)NHCH3―CH2NH2―CH(CH3)NH2―C(CH3)2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―CH2NHSO2CH3―CH2OC(=O)NHEt―OCH3―OC(=O)NH2―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―NHCH2COOH―N(CH3)CH2COOH―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―NH(CH3)C(=O)NH2―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―NHC(=O)OtBu―NHC(=O)CH3―SO2NH2―NHC(=O)CH2CH2COOH―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―N(CH3)CH2CH2OH―NHC(=O)OEt―N(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
【化13】

第1の属の化合物の1つの実施態様は、R3がメチルまたはフルオロ・メチルであるそれらである、R6は、Hである、そして、Mは、そうである―CH2―または―CH2O。
【0067】
実施例において、R2は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロを置換された二環式不飽和複素環から選択される。さらなる態様において、R2は、任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシドから選択される。さらなる態様において、R2は、メタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾール、5―(ピリジン―4―イル)[1,2,4]オキサ・ジアゾールから選択される、5―(ピリジン―4―イル)[1,3,4]オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、4―クロロ・ピラゾール、4―(ピリジン―4―イル)ピラゾール、6―クロロ・ピリジン、3―(トリフルオロメチル)ピラゾールおよびピリジンN―オキシド。
【0068】
他の実施形態では、R2は、置換されたフェニルである:
【化14】

そこにおいて、R7は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、及びR8およびR13は、HおよびFと独立して選択される。更なる実施態様(R7が水素から選択される及びR13がHである及びR8)において、フルオロ,クロロ、シアノで、ブローモ(ニトロ)アセチル、トリフルオロメチル(メトキシ)トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。
【0069】
他の実施形態では、R1は、任意に置換されたフェニルから選択されて、任意に5つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換して、任意に6会員を有するヘテロアリールを置換して、任意に4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環を置換して、任意にヒューズのついた自転車を置換した。
【0070】
例えば、R1は、任意に置換されたフェニルから選択されることができる、チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された5つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された6つの幾つかの部分から成るヘテロアリール、幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された5―and 6―ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン、そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、2H―ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた二環、そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、ハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、水酸基と独立して、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル(オキソ)、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルが(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ(C1―C6)アルキル、ニトロ、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる,シアノである。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル(C1―C6)アルキル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、ホルミルアミノ(C1―C6)アルキル、カルボキシ(C1―C6)アルキルアミノ−(CH2)p―NR12CO―(CH2)q―NR9R10―NHSO2R11―OCH2CH2NR9R10―NHSO2NR9R10―SO2NR9R10−(CH2)p―NHCOR9、OCONR9R10およびNR12COOR11、
R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F、
R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH、
R2は、そうである
(a)フェニルおよびR7は、H、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―CH2OCH3、または、
(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシド、
R9は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ・カルボキシ(C1―C6)アルキルから選択される、
R10は、あるいは、一緒にとられて、H(C1―C6)アルキル)である、または、
R9およびR10は、一緒に、(C1―C6)アルキルによって、任意に置換される複素環を形成する、
pは、0または1である、
qは、0、1または2である、
R11は、線形(C1―C6)アルキルである、
R12は、Hまたは(C1―C6)アルキルである、または、
2つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する。R5がHであるときに、R3がそうであって―テストされて、作動中であるとわかった化合物がR8があるそれらである,CH3およびR1は置換されたか非置換ピラゾールである―NO2またはR8は、任意に置換された、融合複素環を形成する2つの隣接する置換分を表す。R3がそうである,R5がHである時―CH3、R2は、そうである―CF3およびR1が、そうである
【化15】

合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。R1がそうである及びR3がそうである,R5がHである時―CH3、R2は、そうである―NO2
【化16】

合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。そして、R3がそうである,R5がHである時―CH3、R2は、そうである―OCH3、または―COCH3およびR1が、そうである
【化17】

合成ものは、第一のふるい分けにおいて、作動中であるように見えない。
【0071】
第2の属の化合物の一実施例は、公式を有する
【化18】

そこにおいて、R1aは、フェニル、5会員を有するヘテロアリール、6会員を有するヘテロアリール、4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環である、
R14は、Hから選択される―CH2NHC(=O)NH2―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―CH3―CH2CF3―CH2NHC(=O)CH3―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―CHO―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―COOH―C(=O)NH2―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CN―OCH3―OC(=O)NH2―NH(CH3)C(=O)NH2、ハロゲン―CH2NHC(=O)OEt―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―SO2NH2―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―COOCH3―COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―NH(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―CH2NHSO2CH3―OEt―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3、3′―ニトロ―6―メトキシ・ビフェニル―3―イルメチル、テトラヒドロイミダゾール―2―1上のイル、3―メチルテトラヒドロイミダゾール―2―1―1―イル、ピラゾール―1―イル、
【化19】

R15は、H、NO2、OH、NH2から選択される、及び―NHSO2NH2、または、
R14とR15は、メチレン・ジオキシを形成する、
R27は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ、
R28は、HおよびFから選択される、または、
R28とR27は、5会員を有する環を形成する。
【0072】
それらが取り付けられるフェニルとR28が以下から選択される及び残りがR27から形をなすように、更なる実施態様において、R27およびR28は3つのおよび4つの位置で融合複素環を表す:
【化20】

【0073】
他の実施態様において、R27はハロゲンから選択されて、ニトロ基で、アセチルで、ヒドロキシエチルで、アミノで、メチルチオで、トリフルオロメチルで、メトキシ・メチルで、メトキシ・カルボニルで、トリフルオロメトキシで、シアノで、1,3,4―チアジアゾール―2―イルである、または、R8がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にR7を持っていかれる。前述の実施態様において、R1aは、ベンゼン環から選択されることができる、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン―N―オキシド、ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾール、そして、イミダゾピリジン。
【0074】
本発明の実施形態において、R5は、フルオロ、H、CNまたはOHである。他の実施態様において、R3は、メチルまたはフルオロ・メチルである。
【0075】
本発明の化合物の他の実施態様は、公式を有する。
【化21】

【0076】
これらの化合物において、R3は、メチルまたはフッ化メチルである、Yは、CHまたはNである、R27aは、ハロゲン(シアノ)アセチル、メチルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される、R16が選択される及び―NR17C(=O)、NR18R19及び
【化22】

そこにおいて、
【化23】

4―7の員環は、その窒素によって、取り付けられる複素環である、R17およびR18は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロ(C1―C6)アルキルからそれぞれに選択される、R19は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキルから選択される−[(C1―C6)アルキル]COOHおよび−[(C1―C6)アルキル]COO(C1―C6)アルキル、そして、R20は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第2であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第2であるか、第三期のアミンから選択される。カルボン酸の実施例、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第2であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第2であるか、第三期のアミンは、含む―COOH―CONH2―CONHCH3―CON(CH3)2―COOCH3―CH2OH―CH(CH3)OH―C(CH3)2OH―CH2NH2―CH(CH3)NH2及び―C(CH3)2NH2。さらなる態様において、Xは、CH、CFまたはN→Oである、Mは、そうである―CH2―または―S、R27aは、クロロ(シアノ)アセチルおよびメチルチオから選択される、R16が選択される及び―NR17C(=O)NR18R19、
【化24】

さらなる態様において、Yは、CHである、Mは、そうである―CH2、R27aは、そうであるクロロ、そして、R16は、そうである―NR17C(=O)NR18R19。更に更なる実施態様において、R16は、そうである―NR17C(=O)NR18R19およびR17(R19がすべての水素である及びR18)。
【0077】
フェニル、5会員を有するヘテロアリール、6会員を有するヘテロアリール、4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた二環(R1a)上の前述の置換基の例は、式VIにより記載されていることができる:
【化25】

VI
いずれで
R14は、Hから選択される―CH2NHC(=O)NH2―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt―CH3―CH2CF3―CH2NHC(=O)CH3―NHCH3―NHEt―NH(tBoc)―CHO―NHC(=O)NHCH2CH2Cl―NHSO2NH2―NHEt―N(CH3)2―NH2―COOH―C(=O)NH2―CH2C(=O)NH2―CH2COOH―CH2COOEt―CN―OCH3―OC(=O)NH2―NH(CH3)C(=O)NH2、ハロゲン―CH2NHC(=O)OEt―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2―NHC(=O)OCH3―OH―CH2NHC(=O)N(CH3)2―CH2NH2―CH2OH―CH2CH2OH―SO2NH2―NHC(=O)NHCH2COOH―CH2NHCHO―NHC(=O)NHCH2COOEt―COOCH3―COOEt―NHC(=O)NH(CH2)3COOEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOEt―NH(Et)C(=O)OEt―NHC(=O)NH(CH2)2COOH―CH2NHSO2CH3―OEt―NHC(=O)CH2N(CH3)2―NHC(=O)NH(CH2)3COOH―NHC(=O)CH2NH2―NHC(=O)CH2CH2NH2―NHC(=O)CH2NH(tBoc)―OCH2CH2N(CH3)2―OCH2CH2OCH3、3′―ニトロ―6―メトキシ・ビフェニル―3―イルメチル、テトラヒドロイミダゾール―2―1上のイル、3―メチルテトラヒドロイミダゾール―2―1―1―イル、ピラゾール―1―イル、
【化26】

R15は、H、NO2、OH、NH2から選択される、及び―NHSO2NH2、または、
R14とR15は、メチレン・ジオキシを形成する。
【0078】
ある種の実施形態では、R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F。ある種の実施形態では、R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH。ある種の実施形態では、R7は、H、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―3つのおよび4つの位置のCH2OCH3およびオキサ・ジアゾールおよび融合複素環。
【0079】
化合物Iの特定の実施態様において、R5は、フルオロ、H、CNまたはOHでもよい。化合物Iの特定の実施態様において、R3は、メチルまたはフルオロ・メチルでもよい。(Fluoromethylは、CHF2、CH2FおよびCF3を含むことを目的とする。)
【0080】
パラグラフ[0069]において、確認されるそれらを除いて、前述の親I属およびその亜属に入っている化合物の全てはPDE4抑制剤として有効である、しかし、すべての化合物が新しいというわけではない。特に、特定の周知の種はI属に入る。但し、PDE4を阻害する際の有用性はこれらの種のために示唆されなかった。検査に応じて、請求項から除外された化合物がこの用途の発明者に特許性があることを分かることができる、それは、その付加的な種および属を見つけられることもできる現在除外するこの用途の発明者に特許性があない。いずれにせよ、種の除外および出願人の請求項の属は、特許起訴の人工産物と考えられることになっていて、発明者の概念またはそれらの発明の説明を反映しないことになっている。本発明は、構成態様において、市民の所有において、あるもの以外の式Iのすべての活性化合物である。特に、文献の検索は、R2が5会員を有する環複素環である,MがCH2である,R3がメチルである,XがNであるその特定の化合物を示す、R1が置換されたテトラリンである及び、公知である。R1が5会員を有する環複素環である,MがCH2である,R3がメチルである,XがNである同じように特定の化合物、そして、R2置換されたテトラリンである公知である。
【0081】
一般に、例えば、その変更態様の下で、または、それにより記載されているように、本発明の化合物は一般の反応方式において、例示される方法により準備されることができる。そして、直ちに利用できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用する。
【0082】
通常、式Iの化合物、そこにおいて、2つのビアリール・グループがC―C結合により連結される及び、R2は置換されたアリール/ヘテロアリールである、望ましい機能Wを含んでいる適切に官能化されたアルコキシ・アリール・エーテル誘導体から準備されることができる、そこにおいて、Wは、例えばCH、N、COH、CF、など(ルートA、Scheme A1)でもよい。概してスズキまたはシュティレ結合(G1→G2)を経て、ビアリール部は、最初に造られることが可能である。このような場合、Y=ハロゲンまたはOSO2R(OTf、ONf)および他の試薬は、R2―B(OR)2またはR2―SnR3または万力versaである、そこにおいて、R2―ハロゲンは、Yとしてボロナート/boronic酸またはトリ・アルキル・スズを含んでいるG1に連結する。Aが炭素から派生した置換基(例えばCH3、CH2OH、CO2R)であるときに」、CNなどを。これらのグループが、DがハロゲンまたはOTf、ONfまたはOCOORである中間のG3を提供するために変わる」、置換分(R1)が使用することによって、導かれるように、遷移金属はカップリング反応(例えばスズキ、シュティレまたはネギシ反応)に触媒作用を及ぼした(炭酸塩)。タイプG4の化合物までの代わりのルートは、R1およびR2断片の編入の順序を基本的に逆転させることが必要である。Scheme A1において、強調されるように、ルートBはG6の形成を許容する、そこにおいて、R2断片は、実施例スズキ(シュティレ結合)のためのシーケンス(G1―G2のために使用されるケミストリーに類似した)の後のステージに導かれる。
【0083】
《反応工程式A1》
【化27】

【0084】
1つはR1を取り付けることができる。そして、それは綱グループMの広い怒りによる中心芳香環(Ar)に対するアリール(複素環(非周期的)脂肪族化合物または他のいかなる望ましい種類の機能も)でもよい。中心芳香環(Ar)はすでに取り付けられるR2グループを備えるビアリール環システムでもよい、または、R2グループはR1のそれに続いて取り付けられることが可能である。リンカー・グループMは、C、N、OまたはSからなる一つ以上の原子の線形連鎖でもよい。リンカー・グループMは、アミド、スルフォンアミド、スルホンまたはケトンを含むがこれに限らず機能から成ることもできる。これらの例証された官能基の多数が複数の方法(例えば、Ar―CH2―O―R1またはAr―O―CH2―R1)で取り付けられることが可能であることは、当業者に明らかである。Mグループ(例えばSまたはO)を有するそれらの化合物を考慮して、ヘテロ原子は、最初はArまたはR1グループにおいて、あってもよい。2つのグループがどのようにそれから加わられることが可能であるかという若干の実施例が、求核芳しい置換、金属を活性化された継手および求核置換(方式A2)である。どのパートナーがリンカー・ヘテロ原子を含むか、そして、いずれが反応パートナーとして役立つか決定するときに、ArおよびR1グループの化学反応性はもちろん考慮されなければならない。例えば、芳香環システムで、電子―引上げがパラグラフを分類することが、周知である、または、オルト−離脱基(例えばハロゲン)に、求核置換のための芳香族のハロゲンの感受性は、許す。このように、NO2、CO2R、ケトン、CNその他を含んでいるAr1グループは、アリール―M―アリール(ヘテロアリール)中間体の形成を許容する。リンカー・グループMは、更なる仕上げに従属してもよい。例えば、スルホンおよびアミンがアルキル化または縮小するアミノ化に従属できる及び、硫化物はスルホキシドに酸化されることができる。周知の合成変換は、綱グループM(例えばエーテル・アミド、スルフォンアミド、など)を作成するために用いることができる。前駆体ArおよびR1グループの官能基位置は、上記したように、結合(例えば代わりのエーテル)の性質およびタイプを口述するために用いることができる。
【0085】
《反応工程式A2》
【化28】

【0086】
キー断片ArおよびR1は、カップリング反応を形成している非遷移金属触媒作用を及ぼされたC―C結合を使用して接続されることもできる。A=Hとき、Fridele―クラフツ・アシル化またはアルキル化はArおよびR1グループを統合するために使用されることができる。Ar環の芳香族のパラグラフ―メトキシ基の化学反応性を与えられて、フリーデル―クラフツ・アシル化は、概して以下を含む:化合物G10を形成する最適に精密にされたR1―COCl(塩化酸)グループ。このケースJ=COにおいて。そして、それは、缶が第2のアルコール(概して水素化物系還元剤によって、)に減少すること。R´MgXまたはその他のこの種の有機金属化合物薬品が用いられる場合、J=COグループはR´グループの同時追加を有する第三アルコールに変わることができる。他のバリエーションにおいて、R´MgX―タイプ試薬の追加が第三期のアミン誘導体に結果としてなる及び、J=COグループはイミンまたはオキシムを使用している標準的方法に変わることができる。必要に応じて、CH2グループ(M)に、J=COグループは、多くの確立した方法を用いて減らされることができる。他のバリエーション(そのとき、A=H)において、アルデヒド基は、いずれのVilsmeier反応も使用するか、またはジクロロ・メチル・メチルとのルイス酸(TiCl4、BF3.OEt2その他)伝達された反応を使用して導かれることができる。アルデヒド官能性は、適切な遷移金属触媒作用を及ぼされた結合反応パートナーに、その後変わることができる。あるいは、aldehyeが、R1を組み込むためにオレフィンまたはCH2CH2結合を形成しているウィッティヒ反応のために使うことができる。さらにもう一つのバリエーションにおいて、置換基「A」缶が様々な形のカルボニル(アルデヒドまたはケトン)またはイミン・グループであること。一つの実施例において、最適に精密にされた有機金属化合物R1グループ(例えばR1―MgX)のアルデヒドG9(=CHO)への追加は、J=C(H)OHを有するG10に結果としてなる。このアルコールの減少は、M=CH2を有するG11を引き起こす。G9がA=ケトンまたはイミンを含む場合、類似のタイプの変換は当業者により使用されることができる。
【0087】
《反応工程式A3》
【化29】

【0088】
あるいは、ArとR1グループの間に反応を形成しているC―C結合は、G12の綱領域M(方式G4)に存在する求核原子によって、R1上の離脱基の置換により達成されることができる。起動させているグループはZ=H(Z=CO2R−脱炭酸、または、Z=CN(脱シアノ)を提供するために取り出されることもできる、または、これらは他の官能基(例えばZ=CH2)に更に変わることができる)HまたはCH2NH2。MZがCH2―ハロゲン化物またはCH2―O―スルホン酸塩であるときに、R1断片はエーテル結合の形成を経て導かれることができる。これは、長さおよび組成物を変化させるスペーサ(M)によって、中心芳香環にR1の取付けを許容する。(方式A4)
【0089】
《反応工程式A4》
【化30】

【0090】
R1グループは、ヘテロcylicを形成する非周期的中間体または複素環式芳香族化合物が鳴らすアセンブルされた形でもありえた。これらのケミストリーの実施例は、5―会員を有するヘテロアリール(例えばオキサ・ジアゾール、チア・ジアゾール、トリアゾール、G17)の形アシル・ヒドラジド、G16の形成を含む、2―ハロ―ケトンまたはオレフィンから生じるジ極地の付加環化反動からのチアゾールまたは5―会員を有する複素環または5―会員を有するヘテロアリール(G18)[方式A5]を形成するアセチルのグループ。あるいは、6―会員を有するヘテロアリールまたは複素環は、dienophileまたはジエンに機能を抱いている適切に置換されたアルキル・アリール・エーテルを使用しているディールス―Alder異型である―ディールス―Alderケミストリーを使用して形成されることができる。必要な非周期的前駆体は、先に述べた中間体(例えばアルデヒド、ハロゲン化アルキル)スキーム通りに、標準方法により合成されることができる。
【0091】
《反応工程式A5》
【化31】

【0092】
R2グループがヘテロ原子(N)によるArグループにリンクされるときに、これらのビアリール系は有機金属化合物により媒介されるアザ・カップリング反応または他の求核芳香族の置換ベースの手順(方式G6)により準備されることができる。Ar―(N)R2ビアリールは、R1グループがすでに適当である中間のG6から形成されることができる。あるいは、(N)R2環が最初に中心Ar環に加えられることが可能である,R1は以前の方式に記載されている様々な手段を使用している方法によって、取り付けられることが可能である。(HN)R2ヘテロアリールの実施例または複素環としては、挙げられるが、これに限定されるものではない、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、ピロリジンまたはトリアゾール。R2官能基は、完全に(N)R2のArへの追加の前に合成されることができるか、または鍵となるCN結合の形成の後、最適に合成されることができる。
【0093】
《反応工程式A6》
【化32】

【0094】
R1およびR2の現在がそうであることがありえた置換分の多様な選択は、よいそばに標準官能基変換が従来技術において、知っていることを形成した。これらのいくつかはアミド、スルフォンアミド、尿素の形成を含む。そして、オキサゾロン(R2からのカルバミン酸塩)R3またはArが適当なアミン、カルボン酸、アルコールまたはフェノール・グループを運んでいる断片を鳴らす,イミド・アゾ単独である。特に役立つ芳香環機能化テクニック、そこにおいて、R2またはR1環は、使用されることができて、オルト・ハロN含有芳香環(G20、方式A7)の求核置換である。この種の変換に役立つ環基板の例は、2―ハロ―ピリジン、2―ハロ―ピリミジンおよび2―ハロ―イミダゾールを含む。加えて、ハロゲン(X)の他の他の離脱基が、スルホン酸塩エステル類(OTf、ONf)のような使うことができる。これらの置換反応は、アルカリまたは三級アミン・ベースを用いて実施されることができるか、または有機金属化合物試薬(例えばパラジウムまたはアルミニウム試薬)を用いることにより伝達されることができる。この種の変換に役立つ求核原子(R´)の実施例は、アミン(主要な、二次性、非周期的であるか周期的な)、アルコール類、フェノール類、求核置換を実行できるNHを含む複素環グループ(イミダゾールまたはpyrrazole)グループを含む。
【0095】
《反応工程式A7》
【化33】

【0096】
R1グループが添加された官能基(例えばアミン)を含む、それの中でエステル/酸/アルコール類大衆以前のケミストリーの間、マスキングされるかまたは保護されているることができる、これらが、更なる官能基操作のために使うことができる。R1機能の多種多様な変更態様は、アルキル化、縮小するアミノ化、求核置換、環化、鹸化および酸化/減少を含むがこれに限らず確立した合成手順を使用して達成されることができる。加えて、これらの官能基操作の様に、単環式Ar1は、二環式環に更に変わることができる。この種の環変換の実施例は、イミダゾ[1,2―a]ピリジンおよびイミダゾ[1,5―a]ピリジンにピリジン誘導体の仕上げにより表されることができる。これらの官能基操作および二環式環仕上げは、R2または他の合成変換より前の合成またはそれのポスト編入のいかなる化学的に適切な位置でも達成されることができる。
【0097】
これらの上記の変換は、中心Ar環のフルオロ置換基を含んでいるかまたは欠いているアルキル化フェノールから行われることができる。これらの方法のいくつかは、Ar環開始材料として3アルコキシ・ピリジンにも適用できる。後の方式に記載されている非限定的な具体例は、可能性がある反応の幅広い範囲の実施例として役立つはずである。同様に、これらの官能基が誘導されることができる及び、W=CH2OH、COOH、CN、CONH2その他(または最適に被保護前駆体)が類似のケミストリー(方式A1―A7)に続くことによって、引き出されることができる類似体は、エステルまたはアミドから派生した出発原料を形成する。
【0098】
本発明の化合物の以下の実施例は、準備された。
【表1】






【0099】
【表2】





【0100】
【表3】

【0101】
【表4】



【0102】
【表5】

【0103】
【表6】

【0104】
【表7】


【0105】
【表8】

【0106】
別の態様においては、本発明は、上記の通りに薬学的に受け入れられるキャリアおよび少なくとも一つの化合物の治療上有効量から成る医薬品組成物を形成する。
【0107】
本発明の方法は、組成物および製剤に対応する。方法は、処理を必要とする患者に本発明に合成に一致する治療上有効量を与えることを含む。本発明も、方法をホスホジエステラーゼ4を阻害するために提供する。
【0108】
PDE4酵素の生体外検査法。PDE4酵素の生体外活性および本発明に記載されている治療薬の生体外効力は、リアルタイム、酵素結合分光測光法の分析を使用して測定された。3つの異なる結合酵素を用いて、PDE4反応の製品は、短縮形の酸化に連結するβ-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、それの消散が、340のnM.でspectrophotmetricallyにモニタされることができる。
説明を検定する。50mMのトリス、pH 8.0、16mMのMgCl2および80mMのKClを含んでいる緩衝Aは、準備されて、室温で、格納される。緩衝Bが50mMのトリスを含んで、pH 8.0は、toom温度で準備されて、格納される。以下の試薬の貯蔵液は、Buffer Bにおいて、準備されて―20度Cで格納される:アデノシン―5´―三リン酸塩(ATP)、周期的アデノシン―5´―モノリン酸塩(cAMP)、ホスホエノールピルビン酸塩(PEP)およびNADH。分析混合物は最終的な20mL量にBuffer A、trichloroethylphosphine(TCEP)、ATP、PEP、NADH、ミオキナーゼ(MK)、ピルビン酸塩キナーゼ(PK)、乳酸塩dehydroganese(LDH)およびPDE4を混合することにより準備される。そして、それで単一の96穴分析プレートのために十分である。1:1のDMSO/H2O混合の試験物品(10μL)が10分間の室温で前暖められる及び、混合物(180μL)を検定する。酵素の反応は、cAMP(10μL)の追加により開始される。分析(200μL/井)の構成要素が以下としてある全ての最終濃度は、続く:10mMのMgCl2、50mMのKCl、5mMのTCEP、2.5%のDMSO、0.4mMのNADH、1mMのPEP、0.04mMのATP、5つのユニットMK、1つのユニットPK、1つのユニットLDHおよびPDE4の適当な量。反応進展曲線は、340nMで少ない吸収度を測定できるプレート読者において、モニタされる。340ナノメートルの少ない吸収度の減少は、NADHの酸化による。試験物品を含んでいない明確な規制および試験物品およびcAMPを含んでいない負の規制は、あらゆる分析プレートに含まれる。反応速度は、進展曲線の直線部の傾斜から決定される。すべてのデータは、規制に関して正常化されて、パーセント抑制として示されるパーセントである。
【0109】
代表的な種をテストする結果は、表9および10において、下で示される。動作は、A=<5μMと称されるB=5―20μM、C=20―40μM。
【0110】
【表9】





【0111】
【表10】




【0112】
本発明において、decribedされるPDE4抑制因子の活性も、Sephadex刺激の後前活発な分析を測定しているロイコトリエンにおいて、ヒト全血のE4(LTE4)を使用して測定された。本発明の治療薬の抗炎症性活動は、全部のヒト血液の刺激されたLTE4生産をsephadexビードで測定した好酸球起動の抑制により示される。各サンプルのために、356マイクロリットルのヘパリンで凝血防止されたヒト全血(Vacutainer管#6480)は、96穴プレートのウェルに加えられる。それから、4マイクロリットルの一連の合成希釈剤(DMSOにおいて、)は三つ組の一つにおいて、加えられる。そして、停止が混合されて、穏やかな振れを有する15分間の37oCに孵化できる。その後、血液サンプルは、40μLのSephadex G―15ビード(シグマアルドリッチ、スウェーデン)を加えることにより刺激される。ビードは、PBS(0.16g/mLのPBS)において、predissolvedされる。混合後、停止は、90分間の37oCで暖められる。それから、8μLの15%のEDTA/PBSは、各サンプル(皿がされる21oCおよび上澄みで115のxで5分間gを遠心分離した及び、混合される)に加えられる。各プレートにおいて、10件の明確な規制および10件の負の規制が使われる。そして、合成溶液の代わりにDMSOを含む。サンプルのために記載されているように、明確な規制はSephadexにより刺激される。そして、負の規制(非刺激される)で、Sephadex溶液はPBSと置き換えられる。結果として生じるプラズマ・サンプルのLTE4レベルは、製造業者の指示に従って市販酵素結合免疫測定法(カイマンChemical社、アナーバー、MI)を使用して決定される。実施例P―050、P―075、P―107、P―113、P―136、P―139、P―140、P―156、P―163、P―168、P―175、P―181、P―187、P―200、P―221、P―222、P―227、P―237、P―239、P―242、P―243、P―250、P―269、P―287、P―312、P―315、P―318、P―325、P―328、P―330、P―332、P―336、P―337、P―338、P―339、P―342、P―356、P―378、P―382、P―403、P―405、P―409、P―415、P―420およびP―439はすべてこの前活発な分析のIC50〈1μMを示したが、実施例P―358は〉1μM、IC50を有した。技術の人は、PDE4モデルの陽結果が上記のように治療的な有用性を予示することを従来技術において、認める。
【0113】
以下の特定の非限定的な実施例は、本発明の化合物の合成を図示する。
【0114】
《一般反応工程式1》
【化34】

【0115】
実施例1。P―065の準備
【化35】

【0116】
2―ブロモ―6―メチル―ピリジン―3―ol(I―2、X=Br、Y=CH3)の合成:ピリジン(15mL)の6―メチル―ピリジン―3―ol(I―1、Y=CH3、5.0g、45.82mmol)に、臭素(3.66g、22.91mmol)は、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、室温で、撹拌された。天然反応混合物は圧壊氷水(300mL)に注入された。そして、3h撹拌された。複合有機抽出液が塩水によって、洗われた及び、混合物は酢酸エチル(5×100mL)により抽出されて、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体として2―ブロモ―6―メチル―ピリジン―3―ol(I―2、X=Br、Y=CH3)の6.3g(73%)を産出するために集中した。
【0117】
2―ブロモ―3―メトキシ―6―メチル―ピリジン(I―3、X=Br、Y=R1=CH3)の合成:2―ブロモ―6―メチル―ピリジン―3―ol(I―2)、6.0g、31.91mmol、に)、そして、アセトン(100mL)のK2CO3(8.82g、63.82mmol)は、付加的なMeI(6.79g、479.87mmol)であった。反応は、20hのためのN2の下で、45oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通されて、集中された。残りは、オフホワイトの固体として2―ブロモ―3―メトキシ―6―メチル―ピリジン(I―3、X=Br、Y=R1=CH3)の2.34g(36%)を産出する溶離剤として、1:1のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0118】
3―メトキシ―6―メチル―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(I―4、Y=R1=CH3、R2=CF3)の合成:上で(1.2g、5.94mmol)合成される2―ブロモ―3―メトキシ―6―メチル―ピリジンに、3trifluoromethylphenylboronicな酸(1.69g、8.91mmol)、PPh3(0.31g、1.19mmol)、K2CO3(2.46g、17.82mmol)およびPd(OAc)2(0.13g、0.59mmol)は、付加的なDME(15mL)およびEtOH―H2O(1:1、6mL)であった。Arガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20hのためのArの下で、80oCで撹拌された。H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体として3―メトキシ―6―メチル―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(I―4、Y=R1=CH3、R2=CF3)の1.36g(86%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0119】
6―ブロモメチル―3―メトキシ―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(I―5、R1=CH3R2=CF3Y=CH2Br)の合成。合成される3―メトキシ―6―メチル―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジンに、上記(1.3g、4.86mmol)およびCCl4(25mL)のNBS(1.04g、5.83mmol)は、過酸化(0.12g、0.49mmol)添加ベンゾイルであった。反応は、20hのためのN2の下で、80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン(1:1、8mL)を混ぜたものに溶かされて、オフホワイトの固体として6―ブロモメチル―3―メトキシ―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジンの0.74g(44%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0120】
6―(4―フルオロ―ベンジル)―3―メトキシ―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(P―065)の合成:上で(0.2g、0.58mmol)合成される6―ブロモメチル―3―メトキシ―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジンに、4fluorophenylboronicな酸(0.12g、0.87mmol)、PPh3(0.03g、0.12mmol)、K3PO4(0.37g、1.73mmol)およびPd(OAc)2(0.013g、0.058mmol)は、付加的なDME(4.0mL)およびEtOH―H2O(1:1、1.0mL)であった。反応は、20hのための80oCで撹拌された。反応は、室温(集中される)に冷やされた。残りは、透明な粘液として6―(4―フルオロ―ベンジル)―3―メトキシ―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(P―065)の0.056g(22%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.24 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.6-7.64 (m, 1 H), 7.52-7.65 (m, 1 H), 7.2-7.34 (m, 4 H), 6.96-7.05 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H); MS(APCI+): 362.1 (M+1), LC-MS: 97.2%
【0121】
以下の化合物は一般反応工程式1の通りに準備された。そして、P―065の準備に類似していた。
【表11】

【0122】
《一般反応工程式2》
【化36】

実施例2。P―176の準備。
【化37】

【0123】
2―ブロモ―3―ニトロフェノール(I―8、X=Br)の合成:(報告された手順(J。Org)の変更態様によって、備えた。化学1988、53、pp1170―1176)。2―アミノ―3―ニトロフェノール(24.9mmol、1.0の式)に
24mLの水および12mLの1,4―ジオキサンで、還流で、13mLのHBr(48%の水)は、加えられた10分以上。結果として生じる溶液は、さらに15分間還流されて、0―5℃を冷却した。亜硝酸ナトリウム(24.4mmol、0.98の式)の溶液中で、20mLの水は、10分にわたって加えられて、15分間かきまぜられた。反応混合物は、それから15分間の60度Cまで加熱されて、室温に自然に冷却することができて、16時間撹拌された。反応混合物はそれからジエチルエーテルの2つの部分により抽出された、そして、複合エーテルの層は塩水によって、洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、セライトの層をろ過して、集中した。残りは、ジクロロメタン( ̄0.1%MeOHによって、)で希釈されて、薄い色のオレンジ茶色の固体として2―ブロモ―3―ニトロフェノール(I―8、X=Br)を産生するために、ジクロロメタンを有するシリカゲル・プラグ濾過法を介して浄化された。降伏する:50%. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 6.07 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) ppm.
【0124】
2―ブロモ―3―ニトロ―アニソール(I―9、X=Br、R1=CH3)の合成:上で(11.5mmol、1.0の式)合成される2―ブロモ―3―ニトロフェノールの溶液に中で、結果として生じる混合が16時間の室温で撹拌された及び、DMFは室温で、添加セシウム炭酸塩(13.8mmol、1.2の式)(ヨード・メタン(33.7mmol、2.9の式)が続く)であった。ケーキが水の2つの部分によって、洗った,反応混合物は濾過されて水(2時間撹拌される)に注入された、そして、結果として生じる固体は薄い色の橙色固体として2―ブロモ―3―ニトロ―アニソール(I―9、X=Br、R1=CH3)を産出するために乾燥した。降伏する:97%; 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.97 (s, 3H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
【0125】
2―ブロモ―3メトキシ・アニリン(I―10、X=Br、R1=CH3)の合成:(報告された手順WO Patentの変更態様によって、備えた:WO2006/7700)。上で(10.3mmol、1.0の式)合成される2―ブロモ―3―ニトロ―アニソールの溶液に氷酢酸が室温で、加えられた及び、無水エタノールで、粉(42.1mmol、4.1eq)に鉄をかぶせる。結果として生じる混合は、1.5時間の還流まで加熱された、そして、室温に冷却した。反応混合物は水で希釈された、そして、pHが6―7であるまで、固体炭酸ナトリウムは加えられた。ジクロロメタンは加えられた、そして、混合はセライトにろ過した。乾燥(硫酸ナトリウム)有機肥料は、油として2―ブロモ―3メトキシ・アニリン(I―10、X=Br、R1=CH3)をもつ余裕があるために集中された。降伏する:90%; 1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.87 (s, 3H), 4.16 (br s, 2H), 6.31 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 8.0, 0.8, 0.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H) ppm.
【0126】
2―アミノ―3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―(4―フルオロ―フェニル)―メタノン(I―11、X=Br、Y=NH2、R1=CH3、R2=4―フルオロ・フェニル)の合成:三塩化ホウ素の溶液に(ヘプタンの1.0M、10.0 mmol、1.1 式)四クロロエタンの0度Cで、上で合成される2―ブロモ―3メトキシ・アニリンの溶液は、加えられた(9.09mmol、1つの式)1分にわたる四クロロエタンにおいて。結果として生じる混合は10分間の同じ温度で撹拌された、そして、それに、4―フルオロ・ベンゾニトリルの溶液は加えられた(18.2mmol、2つの式)四クロロエタンおよび塩化アルミニウムの(10.0mmol、1.1 式)。反応は、5時間の110度Cまで加熱されて、室温に冷却して、16時間撹拌することができた。反応混合物は3N HClの10mL加えられた、そして、結果として生じる混合は1時間の90度Cまで加熱されて、室温に冷却した。pHは、11―12まで6N NaOHにより調整されて、ジクロロメタンにより抽出された。有機肥料は、塩水溶液によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過された。濾過水は集中された、そして、残りが65%のyield.の2―アミノ―3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―(4―フルオロ―フェニル)―メタノン(I―11、X=Br、Y=NH2、R1=CH3、R2=4―フルオロ・フェニル)を産出する溶離剤としてジクロロメタンの10%のヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィを介して浄化された:1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.95 (s, 3H), 6.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (br s, 2H), 7.11-7.16 (M, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H) ppm.
【0127】
2―ブロモ―6―(4―フルオロ―ベンジル)―3メトキシ・アニリン(I―12、X=Br、Y=NH2、R1=CH3、R2=4―フルオロ・フェニル)の合成:トリ・フルオロ酢酸の溶液に(21.6mmol、10の式)―15度のジクロロメタンで、Cは、部分水素化ホウ素ナトリウムにおいて、加えられた(8.06mmol、3.7 式)
―15度と―20℃の間に内部浴槽温度を維持すると共に、反応混合物は、0―5度Cおよび上記のケトンの溶液に熱がはいることができた(注意、強いガス進化)(2.16mmol、1.0 eq)、中で、ジクロロメタンは、ほぼ5分にわたって加えられた。結果として生じる混合は、16時間の室温で攪拌されることができて、5%の水により消光された。酢酸エチルにより抽出される及び、NaHCO3。複合有機肥料は、水(塩水)によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、集中された。残りは、THFにされて、1時間の室温で、BH3*THF(15mmol)で処理された(TLC分析は、ケトンおよび所望のメチレン製品を始めることの混成を示した)。過剰なボランはメタノールにより急冷された、そして、混合は集中した。メタノールのさらに3つの部分は加えられた、そして、混合は集中した。残りは、40%のyield.の2―ブロモ―6―(4―フルオロ―ベンジル)―3メトキシ・アニリン(I―12、X=Br、Y=NH2、R1=CH3、R2=4―フルオロ・フェニル)を与える溶離剤として1:1のジクロロメタン―ヘキサンを使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された:1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.86 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.8, 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.0 Hz, 2H) ppm.
【0128】
3―(4―フルオロ―ベンジル)―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ylamine(P―176)の合成:2―ブロモ―6―(4―フルオロ―ベンジル)―3メトキシ・アニリンの混成は、上記を合成した(0.403mmol、1.0 式)、4fluorophenylboronicな酸(0.605mmol、1.5 eq)、そして、ジオキサンのK2CO3(650mL、3.2eq)が及びtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウムが加えられた,10分、窒素によって、ガスを除去された2Mおよびさらに5分間ガスを除去される結果として生じる混合。反応は、16時間の70度Cで撹拌されて、室温に冷却した。反応は、水で希釈されて、酢酸エチルの2つの部分により抽出された。複合有機肥料は、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して水(塩水)の3つの部分によって、洗われて、セライトをろ過した。残りは、46%のyield.の3―(4―フルオロ―ベンジル)―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ylamine(P―176)を与える溶離剤としてヘキサンの20%のアセトンを使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された;1H NMR (400 MHz; CDCl3): 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 2H) ppm; LC/MS (86.9 %); (ESI+): Found 353.6 (M + 1), Calcd 352.4 m/z.
【0129】
《一般反応工程式3》
【化38】

実施例3。P―404の準備。
【化39】

【0130】
3つの´―クロロ―6―フルオロ―2メトキシ・ビフェニル(I―16、R1=CH3、R2=Cl、Y=F)の統合:2―ブロモ―3―フルオロ・アニソール(1.0g、4.88mmol)、3クロロフェニル臭素酸(0.91g、5.88mmol)、PPh3(0.64g、2.44mmol)、K2CO3(0.27g、1.95mmol)およびPd(OAc)に、2(0.13g、0.58mmol)は、添加ジオキサン(8mL)およびEtOH―H2O(1:1、4mL)であった。Arガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20分間の180台のoCを使用しているマイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)で加熱された。反応は、室温(動いて、集中されるさらに0.5gのスケールと結合される)に冷やされた。残りは、粘液として1.33g(77%)に3つの´―クロロ―6―フルオロ―2メトキシ・ビフェニル(I―16、R1=CH3、R2=Cl、Y=F)を与えるために、1:1のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0131】
N―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―アセトアミド(I―19、R1=CH3、R2=Cl、Y=F、R3=4―アセチルアミノ・フェニル)の合成:無水THF(20mL)の4―アセチルアミノ安息香酸性酸(オールドリッチ、1.32g、5.58mmol)のかきまぜられた懸濁液に、SOCl2(1.19g、10.04mmol)およびDMF(4滴)は、加えられた。反応混合物は3hのための室温で撹拌された。そして、軽い黄色の固体として塩化(I―18、R3=4―アセチルアミノ・フェニル)4―アセチルアミノ・ベンゾイルをもつ余裕があるために真空下で集中された。
【0132】
ニトロベンゼン(12mL)の撹拌溶液に、10分にわたって賢明なAlCl3(2.23g、16.73mmol)部は加えられた、そして、溶液は20分間の室温でかきまぜられた。ジクロロメタン(4mL)において、上で(1.32g、5.58mmol)合成される4―アセチルアミノ・ベンゾイル塩化物の溶液はこの反応混合物までの付加的な1つの部分であった。そして、72h撹拌された。反応混合物は、圧壊氷水(250mL)(ジクロロメタン(2×60mL)を有するExtracted)に注入された。複合有機層は、塩水(60mL)によって、洗われて、乾燥して(Na2SO4)、フィルターに通されて、それから、ライトブラウンの固体として1.97g(89%)のN―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―アセトアミド(I―19、R1=CH3、R2=Cl、Y=F、R3=4―アセチルアミノ・フェニル)を産出するために、ジクロロメタン、それから3%のメタノール―ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。
【0133】
塩酸(I―19、R3=4―アミノフェニル)(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノンの合成。合成されるN―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―アセトアミドの撹拌された中止に、エタノール(40mL)の上記(1.75g、4.44mmol)は、付加的なconであった。HCl(40mL)。反応は、フィルターに通されて、軽い黄色の固体として塩酸(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノンの0.82g(48%)を産出するヘキサンより水によって、洗われて2h(室温に冷やされる)還流された。
【0134】
(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―tetrazol―1―イル―フェニル)―メタノンの合成:氷酢酸(10mL)のアジ化ナトリウム(0.2g、3.06mmol)が添加トリメチル・オルト・ギ酸塩(0.32g、3.06mmol)であった及び、(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノンの撹拌された中止に、塩酸塩は上記(0.4g、1.02mmol)を合成した。水酸化アンモニウム溶液(28%)によって、basifiedされるより、反応は3h(冷水(60mL)で希釈される)のための室温で撹拌された。ジクロロメタン(2×40mL)により抽出されて、複合ジクロロメタン溶液は、塩水(40ml)によって、洗われて、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体として(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―tetrazol―1―イル―フェニル)―メタノンの0.38g(90%)を産出するために集中した。
【0135】
1―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―ylmethyl)―フェニル]―1H―テトラゾール(P―404)の合成:合成される(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―tetrazol―1―イル―フェニル)―メタノンに、TFA(1.5mL)の上記(0.1g、0.24mmol)は、付加的なトリエチルシラン(0.28g、2.4mmol)であった。反応混合物は、20hのための室温で撹拌された。反応混合物は、水酸化アンモニウム溶液(28%)によって、basifiedされて、濾過されて、オフホワイトの固体として1―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―ylmethyl)―フェニル]―1H―テトラゾール(P―404)の0.08g(81%)を産出するために乾燥水によって、洗われて0oC(水(3mL)で希釈される)まで冷やされた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.2- 7.4 (m, 6 H), 7.04-7.12 (s, 3 H), 6.7 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm; MS(APCI+): 365.1 (M-28), LC-MS: 95.9%.
【0136】
以下の化合物は、P―404の準備に類似したさまざまなR3グループの編入により準備された。
【表12】

【0137】
《一般反応工程式4》
【化40】

【0138】
《一般反応工程式5》
【化41】

実施例4。P―443の準備。
【0139】
3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンズアルデヒド(I―30)の合成。窒素管路および撹拌を備えている3首の250mLのラウンド底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された2―ブロモ―1―フルオロ―3メトキシ・ベンゼン(I―29、2.0g、9.75mmol)およびジクロロメタン(48mL)であった。溶液は15分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温に熱がはいって、2時間反応することができた及び、チタン四塩化物(5.02mL、45.8mmol)およびジクロロ・メチル・メチル・エーテル(1.32mL、14.6mmol)は加えられた。反応混合物は、ゆっくり氷水(250mL)に加えられて、ジクロロメタン(2×100mL)により抽出された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(75mL)、水(75mL)および塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、有機部分は、結合された。粗製物質は、74%の収率のオフホワイトの固体として1.67gの3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンズアルデヒド(I―30)を生産するために、ヘキサン(15mL)によって、粉末にされた。MS(ESI+):233.2 (M+)
【0140】
(3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・フェニル)―メタノール(I―31)の合成。撹拌を備えている100mLの丸い底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンズアルデヒド(I―30、1.67g、7.17mmol)、メタノール(12mL)、ジクロロメタン(12mL)および水素化ホウ素ナトリウムであった。反応混合物は、17時間の室温で撹拌することができて、水(10mL)および1MのHCl(5mL)により急冷されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、白色固体として(3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・フェニル)―メタノール(I―31)の955mg(57%)を生じるために、ヘキサン(15mL)によって、粉末にされた。
【0141】
(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(I―32)の合成。100mLの丸い底のフラスコに、付加的な(3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・フェニル)―メタノール(I―31、1.04g、4.0mmol)(3―chlorophenylboronic酸(0.76g、4.8mmol)は、Pd(PPh3)4(0.45g、0.41mmol)(Na2CO3(6mL、2Mのaq)(トルエン)、32mL)およびEtOH、11mLであった。反応はN2によって、ガスを除去された。そして、それから24時間の80oCで撹拌された。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。複合有機肥料は、集中されて、50%によって、酢酸エチル/ヘキサンを溶出しているSiO2プラグにろ過した。固体は、エーテルによって、粉末にされて、フィルターに通された。濾過水は、集中されて、エーテルによって、粉末にされて、濾過された。瀘過物ケーキは、白色固体として(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(I―32、0.79g、67%)を与えるために20%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、化合して、精製された。
【0142】
3―ブロモメチル―3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ・ビフェニル(I―33)の統合。250mLの円に、底のフラスコは上で(1.21g、4.54mmol)合成される付加的な(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール、ジクロロメタン(20mL)、PPh3(1.19g、4.54mmol)であった、そして、溶液は0oCまで冷やされた。反応が0oCで2時間撹拌した及び、NBS(0.81g、4.54mmol)は加えられた。有機肥料は、H2Oによって、洗われて、集中された。残りは、オフホワイトの固体として3―ブロモメチル―3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ・ビフェニル(I―33、956mg、64%)を与えるために8%によって、酢酸エチル/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0143】
3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―3―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル(I―34)の合成。撹拌棒を備えている40mLのバイアルにおいて、3―ブロモメチル―3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ・ビフェニル(I―33、400mg、1.21mmol)(4に吐露フェニル臭素酸(420mg、1.45mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(514mg、2.42mmol)、ジメトキシエタン、3.5mL)および50%の水性エタノール、3.5mLは、配置された。15のための窒素によって、分からガスを除去した後に、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(140mg、0.121mmol)は、加えられた。混合は18時間の60度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、水(50mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(3×50mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、黄色の固体として3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―3―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル(I―34)の342mg(76%)を生じる溶離剤として20%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているシリカゲルクロマトグラフィにより精製された。MS(APCI):370.1 (M―1)。
【0144】
4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(I―35)の合成:撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(179mg、3.20mmol)、エタノール(5.0mL)および水(1.2mL)であった。混合は油浴の85度Cまで加熱された、そして、反応が2時間の85度Cで続けられた及び、上記の製品3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―3―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル(6)(340mg、0.914mmol)は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル(2×60mL)により実行された及び、濾過水に、水(50mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、79%の収率の黄色の、粘稠性油として245mgの4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(I―35)を生じるために集中された。MS(APCI+):342.0 (M+1)。
【0145】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―チアゾール―2―イル―アミンの合成。(P―443):撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、上で(100mg、0.293mmol)合成される配置された4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(I―35)、2―ブロモ・チアゾール(52.1μL、0.585mmol)、10%の水性エタノール(1.5mL)および濃塩酸(48.8μL、0.585mmol)であった。混合は、18時間の90度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。水(30mL)および5%の水性炭酸カリウム(30mL)が加えられたあと、水様の部分は酢酸エチル(2×35mL)によって、引き抜かれた、そして、有機部分は結合されて、塩水(30mL)を洗って、乾燥して(硫酸マグネシウム)、集中した。粗製物質は、57mgの[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―チアゾール―2―イル―アミンを生じる溶離剤として3%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。白色固体として、45%は、中で降伏する(P―443)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.20-7.22 (m, 2 H), 7.26-7.40 (m, 8 H) ppm; MS(APCI+): 425.0 (M+1), LC-MS: 89%
実施例5。P―238の準備。
【0146】
N―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―2―ジメチルアミノ―アセトアミド(P―238)の合成。中で、8mlのバイアルは、4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(I―35)(70mg、0.2mmol、HCl塩)(N,N―ジメチル・グリシン/HCl塩(31mg、0.3mmol、1.5の式)を任されていたEDCI(80mg、0.4mmol、2つの式)、HOBt(41mg、0.3mmol、1.5の式)、Et3N(0.2ml、1.43mmol、5.3の式)、N、N―ジメチル有孔虫糖(2ml)。結果として生じる混合は、終夜rtで撹拌された。混合物は、水に注入されて、EtOAcにより抽出された。溶媒の蒸発は残りを与えた。そして、それはフリーベース製品を伝える溶離剤としてメタノール(33:1)のシリカゲルを使用しているジクロロメタン上のクロマトグラフィにより浄化された。そして、それはエーテルのHClを2Nで扱うことによって、HCl塩に変わった。75%のHCl塩としての65mgのN―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―2―ジメチルアミノ―アセトアミド(P―238)は、降伏する。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.04 (br s, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 3 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.05 (s, 2 H), 2.36 (s, 6 H) ppm; LCMS: 96%.
実施例6。P―243の準備。
【0147】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―243)の合成。4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(I―35)(100mg、0.26mmol、1つの式)(シアン酸(74mg、0.52mmol、2つの式)ナトリウム)の混成水(1ml)が超音波で破壊された及び、HOAc(1ml)で、rtは終夜、20分間のrtでそれから、振動された。混合物は、水で希釈された。沈殿物は、濾過によって、集められて、水によって、洗われた。乾燥したあと、製品(おそらく対応するアセトアミド)によって、より少ない極線を含んでいる71mgの粗生成物は得られた。アセトン/ヘキサンを有する粗生成物の粉砕は、56%の収率の白色固体として、56mgの[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―243)を与えた。1HのNMR(DMSO―d6、400MHz):1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): 8.42 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.36 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 4 H), 7.07 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H) ppm.
【0148】
《反応工程式6》
【化42】

実施例7。P―252の準備
【0149】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―ylamine P―252の統合。N,N―ジメチルホルムアミド(8mL)のI―145(1.20g、3.70mmol)および2―アミノピリジン―5boronicな酸性pinacolエステル(894mg、4.06mmol)の溶液は10分間の窒素流を使用してガスを除去された。停止が15hのための窒素の下で65oCで撹拌された及び、溶液がそうであったToは窒素の下に炭酸カリウム(1.54g、11.1mmol)、allylpalladium(II)塩化物二量体(203mg、0.555mmol)およびビス(diphenylphosphino)ペンタン(489mg、1.11mmol)を加えた。反応に、酢酸エチル(50mL)は加えられた、そして、水(50mL)および二相停止はセライト(〜15 g)にろ過した。セライトは酢酸エチル(2×20mL)によって、洗われた、そして、水(2×20mL)および濾過水は切り離された。有機抽出液が結合された及び、水性層は酢酸エチル(100mL)により抽出された。塩水(200mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、有機溶液は水(200mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、濾過されて、ベージュ粉としてP―252(190mg、15%は、降伏する)を与えるためにヘキサン(5mL)およびジエチルエーテル(2mL)によって、洗われてフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの10―33%のアセトン)(ジエチルエーテル(5mL)において、粉末にされる)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.6% purity. MS(APCI+) = 343.0 (M+1).
実施例8。P―258の準備。
【0150】
N―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メタンスルホアミド(P―258)の合成。合成される5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルアミン(P―252)の溶液に、ピリジン(2ml)の上記(70mg、0.18mmol)は、窒素の下の0Cで塩化(23mg、0.20mmol)付加的なメタンスルホニルで、20hのための室温で攪拌された。反応混合物は、水で希釈されて、6N HClにより中和されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。それが真空濃縮であったあと、残りはN―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メタンスルホアミド(P―258)(25mg、32%)を産生するためにシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H) ppm.
実施例9。P―429の準備。
【0151】
6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,2―a]ピリジン―2―カルボン酸エチル・エステル(I―37)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、付加的な5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―ylamine(P―252、565mg、1.65mmol)、エチル・ブロモ・ピルビン酸塩(0.52mL、4.12mmol)および5mLのDMEであった。反応は、18時間の室温で撹拌されて、そしてNaHCO3(水は、座った)によって、basifiedした。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、集中された。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(5%のアセトン/ジクロロメタン)による浄化は、オフホワイトの固体として6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,2―a]ピリジン―2―カルボン酸エチル・エステル(I―37)(198mg、27%)を得るためにエーテルによって、粉末にされた黄褐色の固体を提供した。
【0152】
6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,2―a]ピリジン―2―カルボン酸アミド(P―429)の合成。8mLのバイアルに、エチル・エステル(I―37)が上で(37mg、0.084mmol)合成した6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,2―a]ピリジン―2―カルボン酸および2mLの7N NH3/MeOHは、加えられた。60oCで20時間撹拌した後に、反応は、集中された。エーテルを有する粉砕は、白色固体として6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,2―a]ピリジン―2―カルボン酸アミド(P―429)(24.5mg、71%)を形成した。1H―NMR(400MHz、DMSO―d6):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H, J = 9.6, 1.6 Hz), 6.97 (d, 1H), 8.4 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ppm. LC/MS = 83.4%, 410.0 (APCI+).
実施例10。P―456の準備。
【0153】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456)の合成。フラスコは、3―Bromomethyl―3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ・ビフェニル(I―32、3.3g、10mmol)、2―フルオロ―ピリジン―5boronicな酸(1.4g、10mmol)、トルエン(40mL)、2Mの水を任されていた。Na2CO3(10mL、20mmol)、エタノール(10mL)およびPd(PPh3)(577mg、0.5mmol)。反応混合物は、5分間の窒素ガスによって、泡立った。それから、黄色の反応混合物は、80oCで撹拌された。終夜撹拌した後に、反応混合物は、室温に冷やされて、真空内で集中された。残りは、EtOAc(20mL)において、希釈されて、水(30mL)によって、洗われた。水性層は、EtOAc(2×20mL)により抽出された。複合有機層は、塩水(50mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、真空内で集中した。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、無色固体として5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456)の3.23g(93%は、降伏する)を生じるためにヘキサン/EtOAc(9:1)によって、抜き取られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.73 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.25 - 7.51 (m, 5 H), 7.82 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H) ppm.
実施例11。P―446の準備。
【0154】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸(P―446)の合成。バイアルは、D,L―アゼチジン―2―カルボン酸(56mg、0.56mmol)およびDMF(1mL)を任されていた。それから、NaH(鉱油、33mg、0.84mmolの60%の分散)は、ゆっくり加えられた(ガス進化)。室温で、撹拌する2分後に、5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456)は、加えられた。異質な白い反応混合物は、120oCで撹拌されて、加熱された。終夜撹拌した後に、反応混合物は、rtに冷やされて、EtOAc(5mL)において、希釈された。混合は、0.5MのHCl(1mL)および水(5mL)を有するseparatory煙突に注入された。水性層は、EtOAc(3×5mL)により抽出された。複合有機層は、塩水(15mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、真空内で集中した。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、クリーム固体として1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸(P―446)の7.7mg(6%は、降伏する)を生じるためにメタノール(9:1)のジクロロメタンによって、抜き取られた。
実施例12。P―445の準備。
【0155】
N―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―oxalamic酸エチル・エステル(I―40)の合成。20mLに、バイアルは、添加[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸エチル・エステル(P―367)(152mg、0.43mmol)、ジクロロメタン(4mL)、TEA(0.11mL、0.85mmol)であった。Ethylクロロ・オキソ酢酸塩(71uL、0.64mmol)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。室温で、20分後に、有機溶液は、H2Oおよび塩水によって、洗われた、そして、集中した。酢酸エチルは残りに加えられた。そして、それは固体を生じて、濾過された。固体は、エーテルによって、粉末にされて、灰色の青固体としてN―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―oxalamic酸にエチル・エステル(I―40)(69mg、35%)を与えるために乾燥した。
【0156】
6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,5―a]ピリジン―3―カルボン酸エチル・エステル(I―41)の合成。4mLのバイアルに、上記の化合物(12)(44mg、0.096mmol)(ジクロロメタン(1mL)、ピリジン(31uL、0.48mmol)およびPOCl3(13uL、0.14mmol)は、加えられた。反応は室温で、18時間撹拌された、そして、H2Oは加えられた。製品は、ジクロロメタンにより抽出されて、そして、集中した。20%のアセトン/ヘキサンによって、抜き取ることを抜き取っている浄化を使用しているFCCは、黄褐色の固体として6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,5―a]ピリジン―3―カルボン酸にエチル・エステル(I―41)(8.2mg、19%)を与えるためにヘキサンによって、粉末にされた黄色の半固体を形成した。
【0157】
6―(3´―クロロ―2フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,5―a]ピリジン―3―カルボン酸アミド(P―445)の合成。4mLのバイアルに、I―41(7mg、0.016mmol)および2mLの7N NH3/MeOHは、加えられた。反応は、18時間の60oCで撹拌された、そして、黄褐色の固体として6―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾ[1,5―a]ピリジン―3―カルボン酸にアミド(P―445)(6.6mg、99%)を与えるために集中した。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 9.29 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49 - 7.33 (m, 5 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 6.95 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 88.6%, 410.0 (APCI+).
【0158】
《反応工程式7》
【化43】

実施例13。P―378の準備
【0159】
[4―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―フェニル]―尿素(I―44)の合成。40mLまで、テフロンねじ蓋および磁気攪拌棒を備えているバイアルは、添加2―ブロモ―4―ブロモメチル―1―メトキシ・ベンゼン(649mg、2.32mmol)、[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―フェニル]―尿素(577mg、2.20mmol)およびリン酸カリウム(933mg、4.40mmol)であった。ジメトキシエタン(15mL)(エタノール、3.7mL)および水、3.7mLは、バイアルに、それから加えられた。溶液が20分の解決による泡立っているN2ガスによって、ガスを除去された及び、これに、活動的な溶液は添加tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(127mg、0.11mmol)であった。バイアルは、おおわれて、12.5hのための65oCで撹拌することに関する油浴に置かれた。冷やされた反応混合物は、 ̄5 mLの総数にN2ガスの流れの下で集中されて、それから酢酸エチル(20mL)および水(10mL)で希釈された。振動すると、即座に、白色固体は、沈殿する。固体は、フィルターに通されて、白色固体として[4―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―フェニル]―尿素(I―44)の272mg(34%)を産出するために乾燥する。
【0160】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―378)の合成。ねじ蓋が加えられた及び、磁気攪拌棒を備えている20mLのバイアルに、[4―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―フェニル]―尿素(I―44)は上記の化合物(250mg、0.746mmol)、ジメトキシエタン(5mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)を総合した。この混合に、3クロロフェニル臭素酸(140mg、0.895mmol)、リン酸カリウム(316mg、1.49mmol)およびtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(30mg、0.0254mmol)は、加えられた。活動的な反応混合物は、10分の解決による泡立っているN2ガスによって、ガスを除去された。バイアルは、おおわれて、16hのための80oCで撹拌することに関する油浴に置かれた。冷やされた反応混合物は乾燥に集中された。そして、それから水(5mL)および酢酸エチル(15mL)で希釈された。複合有機抽出液がN2ガスの流れの下で乾燥して(Na2SO4)、濾過されて、集中された及び、水性層は酢酸エチル(2×5mL)により抽出された。残りは、溶離剤として9:1のジクロロメタン/アセトンを利用しているシリカゲル(35g)上のフラッシュクロマトグラフィにより浄化された。TLCによって、純粋な断片は、結合されて、オフホワイトの固体として[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―378)の139mg(51%)を与えるために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H) ppm.
【0161】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
【表13】

【0162】
《一般反応工程式8》
【化44】

実施例14。P―268の準備
【化45】

【0163】
3―ヨード―4メトキシ・フェニル・アミン(I―45、X=I、Y=H、Z=NH2、R1=CH3)の合成:3―首において、撹拌棒、コンデンサおよびN2線を備えている250mLのラウンド底に達されたフラスコは、配置された鉄の粉(3.50g、62.7mmol)、塩化アンモニウム(4.88g、91.3mmol)、エタノール(72mL)および水(23mL)であった。混合は85度Cまで加熱された、そして、2―ヨード―1―メトキシ―4―ニトロベンゼン(5.0g、17.9mmol)は約2分間にわたって賢明な付加的な部分であった。混合は、2時間の85度Cで攪拌されることができて、そして、セライトをろ過した。濾過水が集中された及び、セライトはEtOH(100mL)によって、洗われた。濃縮材料に、付加的な水(100mL)および酢酸エチル(150mL)であった。水様の部分が酢酸エチル(150mL)によって、再引き抜かれた及び、有機部分は取り出された。有機部分は、結合されて、塩水(150mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、88%の収率の茶色の半固体として3.92gの3―ヨード―4メトキシ・フェニル・アミン(I―45、X=I、Y=H、Z=NH2、R1=CH3)を生産する溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。MS(ESI+):250.1 (M+1)
【0164】
1―(5´―アミノ―2´―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―エタノン(I―47、Y=H、Z=NH2、R1=CH3、R2=COCH3)の合成:3―首において、コンデンサ、撹拌棒およびN2線を備えている100mLのラウンド底に達されたフラスコは、上で(2.92g、11.7mmol)合成される配置された3―ヨード―4メトキシ・フェニル・アミン、3アセチルフェニル臭素酸(2.11g、12.9mmol)、炭酸カリウム(4.85g、35.1mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(921mg、3.51mmol)、1,4―ジオキサン(23mL)、パラジウム(II)酢酸塩(263mg、1.17mmol)が続く50%の水性エタノール(23mL)であった。混合は、16時間の90度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、濾過法を介して除去されて、濾過水に添加1MのHCl(50mL)および水(50mL)であった。有機部分が結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,水様の部分は酢酸エチル(2×75mL)を有するExtractedであった。粗製物質は、42%の収率の薄い色のオレンジ油として1.18gの(5´―アミノ―2´―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―エタノン(I―47、Y=H、Z=NH2、R1=CH3、R2=COCH3)を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。MS(APCI+):242.0 (M+1)。
【0165】
1―[2´―メトキシ―5´―(4―ニトロ―フェニル・アミンの)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―49、Y=H、Q=NH、R1=CH3、R2=COCH3、R3=NO2)の合成:撹拌棒を備えている40mLのバイアルに、1―ヨード―4―ニトロベンゼン(1.26g、5.07mmol)(セシウム炭酸塩(2.20g、6.76mmol)(±)は、配置された-2,2´―ビス(ジフェニルホスフィノ)―1,1´―ビナフタレン(316mg、0.507mmol)および(5´―アミノ―2´―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―エタノン(I―47、Y=H、Z=NH2、R1=CH3、R2=COCH3)の溶液は、トルエン(13.5mL)の上記(816mg、3.38mmol)を合成した。混合は10分間撹拌された、そして、トリス(ジ・ベンジリデンアセトン)ジ・パラジウム(0)(310mg、0.338mmol)および混合は16時間の110度Cまで加熱された。反応は、室温に冷やされて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水(40mL)、1MのHCl(40mL)およびそれから酢酸エチル(2×75mL)を有するExtractedで扱われた。有機部分は、結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、23%の収率の暗い橙色固体として277mgの1―[2´―メトキシ―5´―(4―ニトロ―フェニル・アミンの)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―49、Y=H、Q=NH、R1=CH3、R2=COCH3、R3=NO2)を生じる溶離剤として35%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
【0166】
塩酸1―[5´―(4―アミノ―フェニル・アミンの)―2、´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノンの合成:撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(148mg、2.66mmol)、塩化アンモニウム(207mg、3.87mmol)、絶対のEtOH(3.1mL)および水(1.0mL)であった。混合は、85度Cまで加熱されて、そして、上で(275mg、0.759mmol)合成される付加的な−[2´―メトキシ―5´―(4―ニトロ―フェニル・アミンの)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―49、Y=H、Q=NH、R1=CH3、R2=COCH3、R3=NO2)であった混合が2時間加熱された及び、加えた。反応は室温に冷やされた。そして、セライトおよび酢酸エチル(2×40mL)を有するExtractedにろ過した。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、82%の収率の暗いオレンジ油として207mgのフリーベースを生産する溶離剤として75%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。フリーベースは、1,4―ジオキサン(1.0mL)の4.0MのHClで処理されて、室温で、3時間撹拌された。固体が吸入濾過法を介して集められた及び、反応混合物はジエチルエーテル(4mL)で処理された。ジエチルエーテル(3×2mL)を有する固体を洗った後に、塩酸100mgの1―[5´―(4―アミノ―フェニル・アミンの)―2、´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノンは、44%の収率の茶色の固体として分離された。MS(APCI):366.9 (M―2)、LC―MS:85%
【0167】
[4―(3´―アセチル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルアミノ)―フェニル]―尿素(P―268)の合成:撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、上で(フリーベース)(60.0mg、0.180mmol)合成される配置された1―[5´―(4―アミノ―フェニル・アミンの)―2、´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―ethanone、水(600μL)、酢酸(300μL)およびシアン酸(46.8mg、0.720mmol)ナトリウムであった。混合は4時間の室温で撹拌された、そして、水(20mL)はそばにP―牽引に追従されて(2×30mL)加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、47%の収率のライトブラウンの固体として32mgの[4―(3´―アセチル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルアミノ)―フェニル]―尿素(P―268)を生じる溶離剤として75%のアセトン/DCMを利用している柱により精製された。MS(APCI+):376.1 (M+1)、LC―MS:94%.
【0168】
《反応工程式9》
【化46】

実施例15。P―447の準備。
【0169】
1―メトキシ―4―フェニルスルファニル―(4´―ニトロベンゼン)(I―51)。ジメチルホルムアミド(10mL)の4―メトキシ・ベンゼン・チオール(500mg、3.57mmol)および4―ヨード・ニトロベンゼン(1.07g、4.28mmol)の溶液は、室温で、かきまぜられた。オレンジに、溶液は、添加固体セシウム炭酸塩(3.48g、10.7mmol)であった。結果として生じる紫の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。溶液は、酢酸エチル(50mL)で薄められて、水(50mL)によって、洗われた。水様の洗濯は、酢酸エチル(50mL)により抽出された。飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)によって、洗われて、有機洗濯は結合された。そして、溶媒が真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。結果として生じる固体は、製品I―51(933mg、99%は、降伏する)を与える溶離剤として、ヘキサンの10%の酢酸エチルを用いたフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。
【0170】
2―ブロモ―メトキシ―4―(4´―ニトロ―フェニル―sulfanyl)―ベンゼン(I―52)。氷河の酢(9mL)酸の臭素(1mL)の10%のv/v溶液は、準備された。氷酢酸(7.8mL)のI―51(780mg、2.99mmol)の解決は、室温で、撹拌された。この溶液に、酢酸溶液(3.53mLの全溶液、6.87mmolの臭素)の10%の臭素は、加えられた。反応は、2hのための室温で撹拌することができた。反応は、この反応(100mg 0.383mmol)の中で動く以前のパイロットと結合された。TLCが類似の結果を示した及び、以前の実行は同じ条件で反応を起こした。複合反応は、酢酸エチル(100mL)で希釈されて、水(100mL)によって、洗った。有機抽出物は、それから飽和水性重炭酸ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動されて、真空下で除去された。結果として生じる黄色の残りは、I―52(550mg、48%の全収率)およびより1秒純粋でない収穫(420mg)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(溶離剤としてのヘキサンの10%の酢酸エチル)により浄化された。
【0171】
3´―クロロ―2―メトキシ―5―(4―ニトロ―フェニル―スルホニル)―ビフェニル(I―53)。トルエン(6mL)の上記の合成I―52(550mg、1.62mmol)および3―クロロベンゼン臭素酸(278mg、1.78mmol)の溶液は15分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が窒素流の下でガスを除去された及び、反応がそうであったToはエタノール(800uL)および2Mの水性炭酸ナトリウム溶液(1.6mL)を加えた。反応が5hのための窒素の下で100oCまで加熱された及び、反応に、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(93.4mg、8.08×10―2mmol)は加えられた。反応は、室温に冷やされて、酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機停止は、水(50mL)によって、洗われた。水様の洗濯は酢酸エチル(50mL)に抽出された。そして、有機抽出物が結合されて、水(2×30mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。結果として生じる粗赤油は、黄色の粉としてI―53(329.9mg、55%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの10%の酢酸エチル)により浄化された。
【0172】
塩化(P―447)4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルスルファニル)―フェニルアンモニウム。エタノール(5mL)および水(1.5mL)の合成I―53(315mg、0.847mmol)、鉄の粉(166mg、2.97mmol)および固体塩化アンモニウム(231mg、4.32mmol)の懸濁液は、21hのための80度Cまで加熱された。暗い残りが酢酸エチル(30mL)および水(30mL)に溶かされた及び、溶媒は真空下で除去された。層は切り離された、そして、水性層は酢酸エチル(30mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、終夜高い真空の下で乾燥した。ジオキサン(1mL)の4N塩化水素が加えられた及び、オレンジ油はジオキサン(2mL)(撹拌される)において、溶かされた。反応は室温で、3h撹拌された、そして、溶媒は製品(P―447)(257.8mg、81%は、降伏する)を茶色の粉と伝えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.95-7.49 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm.LCMS = 97.5 % purity. MS(APCI+) = 342.0 (M+1).
実施例16。P―448の準備。
【0173】
1―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルスルファニル)―フェニル]―3―エチル尿素(P―448)。ピリジン(3mL)の上記の化合物(P―447)(195mg、0.520mmol)の溶液は、室温で、かきまぜられた。反応に、エチル・イソシアン酸塩(110mg、1.56mmol)は、加えられた。溶液は、22.5hのための室温でかきまぜられた。反応は、酢酸エチル(50mL)において、希釈されて、水(50mL)によって、洗った。水様の洗濯は酢酸エチル(50mL)に抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。酢酸エチル溶液は1N水性塩酸(50mL)、水(2×50mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。結果として生じる固体は、ジエチルエーテル(5mL)によって、粉末にされて、フィルターに通されて、ジエチルエーテル(2×3mL)によって、洗われて、製品(P―448)(109.2mg、51%は、降伏する)を伝えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.49-7.48 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. LCMS = 97.3% purity. MS (APCI+) = 413.0 (M+1).
実施例17。P―449の準備。
【0174】
1―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―スルフィニル)―フェニル]―3―エチル尿素(P―449)。氷酢酸(9mL)の30%の水性過酸化水素(w/w)(1mL)が作られた10%のv/vの解決。酢酸(300uL)の上記の化合物(P―448)(41.3mg、0.100mmol)の泥漿に、過酸化水素溶液(96.7uL、0.100mmol過酸化水素)は、加えられた。溶液は、室温で、1時間かきまぜられた。溶媒は真空下で除去された、そして、シリカゲル薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタンの10%のアセトンによって、抜き取っている)(ジエチルエーテル(5mL)によって、粉末にされる)により浄化される残りは濾過されて、製品(P―449)(29.3mg、68%は、降伏する)を茶色のゴムと伝えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.55-7.44 (m, 5H), 7.36-7.32 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ppm. LCMS = 97.6% purity. MS(APCI+)= 429.1 (M+1).
実施例18。P―450の準備。
【0175】
1―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―スルホニル)―フェニル]―3―エチル―尿素(P―450)。氷酢酸(300uL)の1―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルスルファニル)―フェニル]―3―エチル尿素(P―448)(41.3mg、0.100mmol)の溶液は、室温で、かきまぜられた。溶液に、酢酸の290uLの10%のv/v(水の30%のw/w過酸化水素)は、加えられた。結果として生じる溶液は、室温で、1.5hかきまぜられた。溶媒は真空下で除去された、そして、残りはシリカゲル薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタンの25%のアセトンによって、抜き取っている)により浄化されて、製品(P―450)(20.2mg、45%は、降伏する)を黄色の油と伝えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.55-7.44 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ppm. LCMS = 97.9% purity. MS (APCI+)= 473.1 (M +28), 443.0 (M+1).
実施例19。P―540の準備。
【0176】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルスルファニル)―フェニル]―尿素のP―540 合成。PR195(200mg、0.585mmol)および水(10mL)および氷酢酸(5mL)のナトリウム・シアン酸塩(76mg、1.17mmol)の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。水(20mL)はゴムの停止に加えられた、そして、反応は酢酸エチル(2×20mL)に抽出された。有機抽出液は結合された。そして、溶媒が樹皮の黄色いユーカリノキとして粗PR199を与えるために真空下で削除した及び、1N水性塩酸(2×20mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×20mL)、水(20mL)および塩水(20mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)によって、洗われた。材料がそうであった原油は、予備の薄い層クロマトグラフィ(二酸化ケイ素)によって、ジクロロメタンによって、抜き取ることを純化して、白い粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49-7.48 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.23 (s, 4H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm. LCMS = 95.3% purity. MS = 385.1 (M+1).
【0177】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
【表14】

【0178】
《一般反応工程式10》
【化47】

実施例20。P―380の準備
【化48】

【0179】
2―ブロモ―4―(4―フルオロ―ベンジル)―1メトキシ・ベンゼン:撹拌を備えている250mLのラウンド底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置された3―ブロモ―4―メトキシ・ベンジル臭化物(5.0g、17.9mmol)、4fluorophenylboronicな酸(2.76g、19.7mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(7.60g、35.8mmol)、ジメトキシエタン(30mL)および50%の水性エタノール(30mL)であった。混合は、30分間の窒素によって、ガスを除去されて、そして、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(5.17g、4.48mmol)を加えた。混合は4時間の60度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水(100mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(3×100mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(150mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、40%の収率の無色油状物として2.12gの2―ブロモ―4―(4―フルオロ―ベンジル)―1メトキシ・ベンゼンを生じる溶離剤として5%のEtOAc/ヘキサンを利用している柱により精製された。
【0180】
4―クロロ―1―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―1H―ピラゾール(P―380):撹拌棒を備えている2―5mLのマイクロ波バイアルにおいて、上記の製品(250mg、0.847mmol)(4―クロロ―1H―ピラゾール(172mg、1.69mmol)、炭酸カリウム(234mg、1.69mmol)、CuI(48.4mg、0.254mmol)およびNメチル―2―ピロリドン(2.8mL)は、配置された。混合は、1時間のBiotage Initiatorマイクロ波反応器の190度Cまで加熱された。飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)が酢酸エチル(2×30mL)を有するP―牽引によって、続いた及び、混合は水(30mL)により消光された。有機部分35%の粘稠性、黄色の油としての製品(P―380)の中で、降伏する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.94-6.98 (m, 3 H), 7.08 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.12-7.16 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 317.0 (M+1); LC-MS: 97%.
実施例21。P―389の準備。
【化49】

【0181】
4―{1―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―1H―ピラゾール―4―イル}―ピリジン(P―389)の合成。撹拌を備えている2―5mLのマイクロ波バイアルにおいて、棒は、配置されたI―185(250mg、0.847mmol)、4―(1H―ピラゾール―4―イル)―ピリジン(245mg、1.69mmol)、炭酸カリウム(234mg、1.69mmol)およびNメチル―2―ピロリドン(2.8mL)であった。混合は10分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、CuI(48.4mg、0.254mmol)は加えられた。混合は、1時間のBiotage Initiatorマイクロ波反応器の190度Cまで加熱された。飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)が酢酸エチル(2×100mL)を有する抽出によって、続いた及び、混合は水(50mL)により消光された。有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、溶離剤として15%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィを介して浄化された。dichlormethane/ヘキサンを有する失敗した再結晶試みの後、13%の粘稠性、黄色の油としての41mgのP―389は、降伏する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.95-7.02 (m, 3 H), 7.10-7.18 (m, 3 H), 7.42-7.45 (m, 2 H), 7.62 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.57-8.59 (m, 2 H) ppm. MS(APCI+): 360.1 (M+1); LC-MS: 90%.
実施例22。P―396の準備。
【化50】

【0182】
1―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―3―トリフルオロメチル―1H―ピラゾール(P―396)の合成。撹拌を備えている2―5mLのマイクロ波バイアルにおいて、棒は、配置されたI―185(250mg、0.847mmol)、3―トリフルオロメチル―1H―ピラゾール(230mg、1.69mmol)、炭酸カリウム(234mg、1.69mmol)およびNメチル―2―ピロリドン(2.8mL)であった。混合は10分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、CuI(48.4mg、0.254mmol)は加えられた。混合は、1時間のBiotage Initiatorマイクロ波反応器の190度Cまで加熱された。飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)が酢酸エチル(2×60mL)を有する抽出によって、続いた及び、混合は水(30mL)により消光された。有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、7%の収率の粘稠性、黄色の油として20mgのP―396を生じる溶離剤として20%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィを介して浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.65 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.95-6.99 (m, 3 H), 7.10-7.16 (m, 3 H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.03 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 351.0 (M+1); LC-MS: 92%.
【0183】
《一般反応工程式11》
【化51】

実施例23。P―117の準備。
【化52】

【0184】
2―(3―ヨード―フェニル)―[1,3,4]オキサ・ジアゾール:3―iodoベンゾイル・ヒドラジド(4.5g、17.17mmol)および85.6mlのtriethylorthoformate(30の等価物)を含んでいる混合は、16時間還流された。反応混合物は、固体残留物に集中されて、ジエチル・エーテル/heptane=1:1の15mlの混成によって、粉末にされた。濾過および乾燥の後、3.9gの白色固体は、得られた。母液は、凝集していて、さらに200mgの製品(合計4.1g)を伝えるために、メタノール/water=の混成から、1:3を再結晶させた。
【0185】
6―メトキシ―3´―[1,3,4]oxadiazol―2―yl―biphenyl3―carbaldehyde。5―ホルミル―2―メトキシフェニルboronicな酸(414mg、2.29mmol)、上記の製品、2―(3―ヨード―フェニル)―[1,3,4]オキサ・ジアゾールの混成、(626mg、2.29mmol)、水性2N K2CO3(3.4mL、3つの等価物)、DME(15mL)の2Cl2(50mg、0.068mmol)が7時間、室80oCで撹拌されたPd(PPh3)。反応混合物はr.t.に冷やされた、そして、それは酢酸エチル(45mL)で希釈されて、水によって、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥して洗われた。溶媒の除去の後、700mgの原油は、得られた。カラムクロマトグラフィによる浄化は350mgの製品を伝えた(降伏する:55%).
【0186】
(4―フルオロ―フェニル)―(6―メトキシ―3´―[1,3,4]oxadiazol―2―yl―biphenyl―3―yl)―メタノール(P―117)。上記のアルデヒドの溶液に、無水THF(1mL)において、6―メトキシ―3´―[1,3,4]oxadiazol―2―yl―biphenyl3―carbaldehyde(86mg、0.307mmol)THF(0.46ml、1M)において、臭化4―フルオロ・フェニル・マグネシウムの溶液を滴下状に加えた―78(C。加算が終了していたあと、結果として生じる混合は室温に熱がはいることができて、40分間撹拌された。それから、飽和したNH4Cl水は、加えられた。混合物は、EtOAc(2×10ml)により抽出された。複合有機層は、水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去は残りを与えた。そして、それは112mgの製品(P―117)を伝えるためにシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.82 (s, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98- 7.05 (m, 2H), 7.31- 7.39 (m, 4H), 7.54 (t, 1H), 7.67- 7.7 (m, 1H), 8.01- 8.04 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) ppm; LCMS (ESI+): 377 (M+1).
【0187】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
実施例24。P―118の準備。
【0188】
2―[5´―(4―フルオロ―ベンジル)―2、´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―[1,3,4]オキサ・ジアゾール(P―118)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97- 6.99 (m, 2H), 7.13- 7.17 (m, 4H), 7.54 (t, 1H), 7.68- 7.7 (m, 1H), 8.01- 8.03 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) ppm; MS(APCI+): 361 (M+1), LCMS: 96.7%.
実施例25。P―093の準備。
【0189】
(4―フルオロ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―(4―フルオロ―フェニル)―メタノール(P―093)。1HのNMR(400MHz、CDCl3):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38-7.41 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.13 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3 H) ppm. Calc.373.36; APCI-(M-2): 371.0; >85%.
実施例26。P―094の準備。
【0190】
4―フルオロ―5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(P―094)。1HのNMR(400MHz、CDCl3):1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.33 (br s, 1 H), 8.15-8.17 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12-7.18 (m, 2 H), .7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), .6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H) ppm. Calc.357.36; APCI-(M-1): 356.1, -(M-2): 355.2, 93%.
実施例27。P―079の準備。
【0191】
(4―フルオロ―フェニル)―(3´―ニトロ―6―トリフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(P―079)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.29 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.78 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.32 (1H, m) ppm.
実施例28。P―080の準備。
【0192】
5―(4―フルオロ―ベンジル)―3、´―ニトロ―2―トリフルオロメトキシ―ビフェニル(P―080)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.02 (2H, s), 7.01 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.77 (1H, m), 8.24 (1H, m), 8.30 (1H, m) ppm.
【0193】
《一般反応工程式12》
【化53】

実施例29。P―009の準備。
【化54】

【0194】
(3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―アセトニトリル、合成4―メトキシフェニル・アセトニトリル(5.88g、40mmol)の混成に、KBr(9.52g、80mmol)(ジクロロ・エタン(80mL)のtetrabutylammonium塩化物(332mg、1.2mmol)は、添加21%のw/w硝酸(48g、160mmol)であった。反応混合物は、20hのためのrtで撹拌されて、ジクロロメタン(80mL)で希釈されて、座って洗われた。NaHCO3水。水(2×50mL)で、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥する。(2×50mL)真空下で溶媒の除去の後、残りは、6.32gの製品を伝えるために、Et2O(10ml)/ヘキサン(40ml)によって、粉末にされた、降伏する:70 %。
【0195】
(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―アセトニトリル、上記の製品(2.26g、10mmol)、3―ニトロフェニルboronicな酸(1.67g、10mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(262mg、1mmol)、K2CO3(4.14g、30mmol)、1,2―ジメトキシエタン(80mL)のPd(OAc)2(112mg、0.5mmol)、エタノール(10mL)および水(10mL)の反応混合物は、Arの下で20時間間の80oCで撹拌された。真空下で溶媒の除去の後、反応混合物は、酢酸エチル(80mL)で希釈されて、水(2×40mL)によって、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥して洗われた。溶媒の除去の後、残りは、2.18gの製品を伝えるために、Et2O(20mL)によって、粉末にされた、降伏する:81 %。
【0196】
(6―クロロ―ピリダジン―3―イル)―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―アセトニトリル、DMF(15mL)の上記の製品(1072mg、4mmol)3,6―ジクロロピリダジン(1311mg、8.8mmol)の混成に、Arの下の0oCの部分的なNaH(400mg、油の60%、10mmol)は、加えられた。反応混合物は、1時間間の0oCで撹拌されて、ゆっくりrtに熱がはいることができて、それから16時間間のrtで撹拌された。反応混合物は、0oCまで冷やされて、座って加えられた。NH4Cl水。(50mL)/水(150mL)、そして、10分間のrtで撹拌される結果として生じる固体は、フィルターに通されて、酢酸エチル(80mL)において、分解されて、そして、水(2×40mL)(塩水)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥された。溶媒の除去の後、残りは、1.4gの製品を伝える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、降伏する:92 %。
【0197】
6―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―2H―pyridazin―3―1(P―009)。酢酸(10mL)、濃縮HCl(20mL)および水(10mL)の上記の製品(600mg、1.58mmol)の反応混合物は、18時間還流された。r.t.に冷却した後に、水(200mL)は、反応混合物に加えられて、20分間のrt。にかきまぜられた。結果としてなられた固体は、朝までr.t.でフィルターに通されて、乾燥した。固体は、ジクロロメタン(50ml)およびろ過して取り除かれた固体において、分解された。ジクロロメタンの除去の後、固体は、310mgの製品(P―009)を伝えるために、ジエチルエーテル(20mL)によって、洗われた、降伏する:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.83 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.4. 2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.82 (1H, m), 8.18 (1H, m) ppm; MS(ESI+): 338.6 (M+1); LC-MS: 96 %.
【0198】
以下の化合物は、上記の実施例に類似して準備された。
実施例30。P―012の準備。
【0199】
6―(3―ベンツ[1,2,5]oxadiazol―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―2H―ピリダジン―3―1(P―012)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2 Hz), 7.27 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.85 (1H, m), 10.42 (1H, br s).
実施例30。P―018の準備。
【0200】
6―[6―(2―メトキシ・エトキシ)―3、´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル]―2―(2メトキシ・エチル)―2H―ピリダジン―3―1(P―018)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.34 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.68 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.92 (2H, s), 4.14 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 - 7.22 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.87 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.49 (1H, m).
実施例31。P―020の準備。
【0201】
カルバミン酸3´―ニトロ―5―(6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリダジン―3―イルメチル)―ビフェニル―2―イル・エステル(P―020)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.92 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.6 and 2.4 Hz), 6.82 (1H, br s), 7.15 (1H, br s), 7.18 (1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 10 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.88 (1H, m).
【0202】
《一般反応工程式13》
【化55】

実施例32。P―224の準備。
【化56】

【0203】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメトキシ)―ピリジン(P―224)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(230mg、0.71mg)、2―ヒドロキシピリジン(91mg、0.59mmol)、Ag2CO3(236mg、0.89mmol)および4mLのベンゼンであった。反応は、光から保護されている80oCで、18時間撹拌された。反応が80oCで更に3日間撹拌した及び、2―ヒドロキシピリジンおよび515mgのAg2CO3のさらに204mgは加えられた。濾過水が集中された及び、反応はフィルターに通された。残りは、淡黄色油としてP―224の63mg(32%)を与えるために20%によって、酢酸エチル/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (s, 1 H), 8.22 - 8.13 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.53 (m, 2 H), 7.52 - 7.44 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 5.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 90.0%, 337.1 (APCI+).
実施例33。P―479の準備。
【化57】

【0204】
3―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―imidazol―4―イル]―ピリジン(P―479)。フラスコは、3―(1H―Imidazol―4―イル)―ピリジン(165mg、0.75mmol)およびTHF(5mL)を任されていた。それから、NaH(鉱油、60mg、1.5mmolの60%の分散)は、ゆっくり加えられた(ガス進化)。室温で、撹拌する2分後に、3―Bromomethyl―3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ・ビフェニル(165mg、0.5mmol)は、加えられた。反応混合物は、rt。で撹拌された。終夜撹拌した後に、反応混合物は、水(20mL)により急冷された。混合物は、EtOAc(3×10mL)により抽出された。複合有機層は、塩水(50mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、真空内で集中した。原油はシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、淡黄色の固体として製品(P―479)の77.1mg(39%は、降伏する)を生産するためにジクロロメタン/MeOH(200:5)によって、抜き取られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.02 (d, J =,8.59 Hz, 1 H), 7.28 - 7.50 (m, 6 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) ppm.
【0205】
《反応工程式14》
【化58】

実施例34。P―120の準備。
【0206】
撹拌棒を有する100mLの丸い底のフラスコがそうであった(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―酢酸(I―71)Intoは、5―ブロモメチル―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―70)(0.60g、1.86mmol)、NaCN(0.18g、3.72mmol)および乾燥したDMF(20mL)を加えた。反応は、20mLの水および20mLのジクロロメタンが加えられた20時間の室温で撹拌された。水様のものは20mLのジクロロメタンにより抽出された及び、層は切り離された。複合有機肥料は、水(3×20mL)によって、洗われて、次の反応において、あられているように、用いられた対応するニトリルをもつ余裕があるために集中された。撹拌棒を有する100mLの丸い底のフラスコに、天然ニトリル(10mLのエタノールおよび5mLの2N KOH)は、加えられた。溶液が18時間の還流でかきまぜられた及び、停止は加熱に応じて溶解した。エタノールが減圧の下で除去された及び、反応は室温に冷やされた。残りの水様の部分は、それから、6N HClを使用しているpH=1に酸性化される2×10mLのジクロロメタンによって、洗われた。生じた沈殿物は、水(2×10mL)により濾過されて、洗われた。4時間の40oC真空オーブンにおいて、乾燥した後に、I―71の0.32g(60%)は、黄色の固体として得られた。
【0207】
(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―酢酸3―メチル―オキサン―3―イルメチルエステル(I―73)。撹拌棒を有する20mLのバイアルに、上記の酸(I―71)(0.12g、1.15mmol)、2mLのジクロロメタン、3―ヒドロキシメチル―3―メチル―オキサン(0.30g、1.04mmol)、DMAP(38mg、0.31mmol)、DCC(0.24g、1.15mmol)および2mLのジクロロメタンは、加えられた。反応が撹拌されたあと、10mLのヘキサンが加えられた,30のための温度が書きとめる室および反応で、さらに10分は撹拌された。セライト・パッドが5:1のヘキサンによって、洗われた及び、停止はセライトにろ過した:ジクロロメタン(3×10mL)。濾過水は集中された、そして、残りが無色の半固体としてI―73の0.33g(85%)を与えるために30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0208】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―4―メチル―2,6,7―トリ・オキサ―ビシクロ〔2.2.2〕オクタン(P―120)、撹拌を有する100mLの丸い底のフラスコに、棒は、加算I―73(0.32g、0.86mmol)および10mLの乾燥ジクロロメタンであった。BF3―OEt2(270uL、2.2mmol)が加えられた及び、溶液は―15oCまで冷やされた。反応は、ゆっくり、それから0oCまで再び冷やされる4時間にわたる室温を達成することができた。反応が集中された及び、トリエチルアミン(0.48mL、3.45mmol)は加えられた。製品は、無色油状物として製品(P―120)の9.8mg(3%)を産出するために、50%の酢酸エチル/ヘキサンの2%の酢酸エチルを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.99 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 (s, 6 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2 H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm. MS (APCI+) 372.1.
【0209】
《一般反応工程式15》
【化59】

実施例35。P―341の準備
【化60】

【0210】
1―ブロモ―3―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―propan―2―1、撹拌棒を有する20mLのバイアルに、溶液が1時間の80oCでかきまぜられた及び、付加的な(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―酢酸(I―74、R1=Me、Y=F)(306mg、1.04mmol)、ジクロロ・エタン、4mLは、チオニルクロリド(151uL、2.08mmol)であった。反応が16時間の室温で撹拌した及び(トリメチルシリル)ジアゾメタン(1.56mL、3.11mmol、エーテルの2.0M)の溶液が加えられた及び、4mLのジクロロメタンが加えられた,溶液は0oCまで冷やされた。0.5mLのHBr(H2Oの48%)が加えられた及び、反応は0oCまで冷やされた。0oCの30分後に、反応がNa2SO4の追加によって、乾燥した及び泡立つことが終わるまで、Na2CO3は加えられた。懸濁剤は濾過されて、茶色の油として製品(390mg、99%)を産生するために集中された。そして、あるように、それが使われた。
【0211】
4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―チアゾール―2―ylamine(P―341)。20mLのバイアルに、上記の化合物(390mg、1.05mmol)、エタノール(4mL)およびチオ尿素(160mg、2.10mmol)は、加えられた。反応は、75oCで2時間撹拌されて、そして室温に冷却した。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水(10mL)および10mLの塩水は加えられた。有機肥料は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、黄色の固体として粗生成物をもつ余裕があるために3%によって、メタノール/ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体は、1:5のエーテルによって、粉末にされた:純粋な製品(135mg、37%)を黄褐色の固体と伝えるヘキサン。2.0MのHCl/エーテルの溶液が加えられた及び、固体はエーテル:THFにおいて、分解された。停止は、標題化合物(P―341)を与えるために集中された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ 8.89 (br s, 1 H), 7.52 - 7.42 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.00 - 3.55 (br s, 2H), 3.87 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H). MS: 349.0 (APCI+).
実施例36。P―346の準備。
【化61】

【0212】
1―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―チアゾール―2―イル]―3―エチル―尿素(P―346)。8mLに、バイアルは、加算P―341(40mg、0.11mmol)、ピリジン(2mL)およびエチルイソシアネート(24mg、0.34mmol)であった。溶液は3日間の50oCでかきまぜられた、そして、反応が2時間の80oCで撹拌された及び、添加された40mgのエチル・イソシアン酸塩は加えられた。室温に冷却後、製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は、凝集していて、残りであった抜き取ることをフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、浄化した15 ― 製品(P―346)(31mg、64%)をオフホワイトの固体と伝える20%のアセトン/ヘキサン。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ 10.42 (br s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 - 3.11 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS = 95.4%, 420.0 (APCI+).
【0213】
《反応工程式16》
【化62】

実施例37。P―369の準備。
【0214】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―チアゾール―2―イル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―78)。8mLに、バイアルは、加算I―33(70mg、0.21mmol)、(5―tributylstannanyl―チアゾール―2―イル)―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―77、104mg、0.21mmol)、4A分子篩(100mg)およびTHF(2mL)であった。混合はN2を有する10分間ガスを除去された、そして、Pd(PPh3)(25mg、0.021mmol)は加えられた。80oCで18時間撹拌した後に、瀘過物ケーキがEtOAcによって、洗われた及び、懸濁剤は濾過された。濾過水は、水によって、洗われて、そして、集中した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(15%のアセトン/ヘキサン)による浄化は、白い半固体としてI―78(11mg、12%)を提供した。
【0215】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―チアゾール―2―イルアミン(P―369)。4mLのバイアルに、I―78(10mg、0.022mmol)および1mLの4N HCl/ジオキサンは、加えられた。8.5時間撹拌した後に、反応は、P―369(6.8mg、77%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.69 (br s, 2 H), 7.52 - 7.45 (m, 2 H), 7.43 - 7.36 (m, 2 H), 7.32 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.08 - 7.01 (m, 2 H), 5.29 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 94.4%, 349.0 (APCI+).
【0216】
《一般反応工程式17》
【化63】

実施例38。P―333の準備。
【化64】

【0217】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]チアジアゾール―2―イルアミン(P―333)。(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―酢酸(I―79)(0.998mmol、1.0の式)の混成そして、チオ半カルバジド、(2.99mmol、3つの式)過度に、特に3価のリンを含む酸塩化物は、45分間の120度Cまで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合物は、水に加えられて、酢酸エチルの2つの部分により抽出された。有機肥料は、塩水によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した。残りは、39%の収率の所望の製品(P―333)をもつ余裕がある溶離剤としてジクロロメタンの5%(MeOHの1N NH3)を使用しているシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィを介して浄化された。
【0218】
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.58-7.76 (br s, 2H)
実施例39。P―342の準備。
【化65】

【0219】
メチル[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]チアジアゾール―2―イル]―カルバミン酸塩(P―342)の合成。P―333に(0.286mmol、1.0 式)溶液を加えたクロロ蟻酸メチル(0.388mmol、1.4 式)ベンゼンにおいて。混合は、10hのための還流まで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合は、エチルエーテルで希釈されて、濾過されて、エチルエーテルによって、洗われた。固体は、真空下で、4つのhが41%の収率の標題化合物(P―342)をもつ余裕があるために、30―35度Cで乾燥した。
【0220】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H) 7.42-7.47 (m, 3H) ppm. LC/MS(94.0%) APCI+ found: 408.0; calc’d: 407.9 m/z
実施例40。P―343の準備
【化66】

【0221】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]チアジアゾール―2―イル]―3―エチル―尿素(P―343)の合成。P―333の解決に(0.214mmol、1.0 式)中で、ピリジンは、添加エチル・イソシアン酸塩であった(0.643mmol、3つの式)、そして、4日間の室温でかきまぜられる結果として生じる溶液。反応は、水で希釈されて、1h撹拌された。固体は、フィルターに通されて、水によって、洗われて、47%の収率の標題化合物(P―343)をもつ余裕があるために、高い真空の下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.53 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.48 (M, 3H), 10.71 (s, 1H) ppm. LC/MS = 94.8% purity APCI+ found: 421.0; calc’d: 420.9 m/z
実施例41。P―352の準備。
【化67】

【0222】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]チアジアゾール―2―イル]―尿素(P―352)の合成。P―333の解決に(0.177mmol、1eq)、中で、THFは、室温で、添加トリメチルシリル・イソシアン酸塩であった(0.886mmol、5eq)、結果として生じる溶液が終夜かきまぜられた及び。反応は、それから5h(添加されたトリメチルシリル・イソシアン酸塩)のための60度Cまで加熱された(0.460mmol、2.6 eq)、反応が60℃で終夜進行するために許した及び、加えられた。反応は、冷やされて、過剰な水性5%の重炭酸ナトリウムに流出した。結果として生じる懸濁剤は、1hのための室温で撹拌されて、濾過されて、水によって、洗われた。固体は、46%の収率の白色固体として標題化合物(P―352)を得るために、真空内で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.75 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.30 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 10.72 (s, 2H) ppm. LC/MS = 91.1% purity. APCI+found: 393.0; calc’d: 392.8 m/z.
【0223】
《一般反応工程式18》
【化68】

実施例42。P―015の準備。
【化69】

【0224】
酢酸4―メトキシフェニル・エステル(I―85、R1=Me、Y=H)、4―メトキシ・フェノール(6.2g、50mmol)、K2CO3(10g、72mmol)およびアセトン(150ml)の無水酢酸(6.12g、60mmol)の混成は、RTで撹拌された。朝まで。固体は、ろ過して取り除かれて、アセトン(50ml)によって、洗われた。アセトンの除去の後、8.6gの製品は、得られた。降伏する:100 %.
【0225】
酢酸3―ブロモ―4メトキシ・フェニル・エステル(I―86、R1=Me、Y=Br)、アセトニトリル(100ml)の上記の製品(4.15g、25mmol)の混成に、rt。のNBS(5.34g、30mmol)は、加えられた。反応混合物が朝まで75oCで撹拌された及びより多くのNBS(5.34g、30mmol)が加えられた及び、反応混合物は朝までrt。で撹拌された。溶媒の除去の後、粗生成物は、直接次のステップへ行った。
【0226】
3―ブロモ―4メトキシ・フェノール(I―87、R1=Me、Y=Br):原油の中で混合上記のMeOH(100mL)の製品(25mmol)、そして、2N NaOH水、40分間のr.t.で撹拌された(30mL)反応混合物のpHは、2N HCl水を加えることによって、酸性のものに合って、ジクロロメタン(4×60mL)により抽出された。ジクロロメタン層は、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、2.9gの製品Yieldを与える溶離剤として、ジクロロメタンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された:57%(2つのステップのために)
【0227】
3―(3―ブロモ―4メトキシ・フェノキシ)―6―クロロ―ピリダジン、DMSO(15ml)の上記の製品(1420mg、7mmol)3,6―ジクロロピリダジン(1252mg、8.4mmol)の混成に、rt。のK2CO3(1159mg、8.4mmol)は、加えられた。反応混合物は、Arの下で3時間間の110oCで撹拌された。rtに冷却した後に、水(50mL)は、反応混合物に加えられて、酢酸エチル(3x 50mL)により抽出された。複合酢酸エチル層は、水(3×50mL)によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、固体は、1650mgの製品Yieldを与えるために、ジエーテル(20mL)によって、洗われた:75%
【0228】
6―(3―ブロモ―4メトキシ・フェノキシ)―2H―ピリダジン―3―1、酢酸(10mL)の上記の製品(455mg、1.4mmol)の反応混合物は、7時間間の110oCで撹拌された。溶媒の除去の後、固体は、340mgの製品を伝えるために、酢酸エチル(10mL)によって、洗われた。降伏する:82 %、MS(ESI+):297.3 (M+1)、LC―MS:94 %.
【0229】
6―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―yloxy)―2H―ピリダジン―3―1(P―015)、上記の製品(85mg、0.29mmol)、3―ニトロフェニル臭素酸(72mg、0.43mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(16mg、0.06mmol)、K2CO3(124mg、0.9mmol)、1,2―ジメトキシエタン(6ml)のPd(OAc)2(7mg、0.03mmol)、エタノール(0.5ml)および水(0.5ml)の反応混合物は、Arの下で20時間間の80oCで撹拌された。反応混合物は、水(40ml)で希釈されて、酢酸エチル(2×40mL)により抽出された。複合有機位相は、水(2×30mL)によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、39mgに製品(P―015)Yieldのgを与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された:40 %.1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 3.85 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 10 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 - 7.20 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 10 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.86 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.41 (1H, m), 9.62 (1H, br s). MS(ESI+): 340.6 (M+1) ; LC-MS: 92 %.
【0230】
《一般反応工程式19》
【化70】

実施例43。P―439およびP―440の準備
【0231】
2´―Fluoro―3´―hydroxy―6´―メトキシ―biphenyl―3―carbonitrile(I―89、R1=Me、R2=3―CN、R3=H)の統合。トルエン(30mL)のI―88a(2.00g、8.22mmol)および3―cyanophenylboronic酸(1.45g、9.87mmol)の中でA溶液がそうであった15分のToのための窒素流によって、除去したパラジウム(0)tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(475mg、0.411mmol)が加えられた及び停止が形をなした,エタノール(5mL)および2Mの水性炭酸ナトリウム(8つの..2 mL)を加えた。反応は、108oCまで加熱されて、終夜この温度で撹拌された。反応は、酢酸エチル(200mL)および水(200mL)で希釈された。層は切り離された、そして、水性層が酢酸エチル(200mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水(300mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(400mL)によって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。粗製物質は、ベージュ粉としてI―89a(1.53g、77%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの0―5%のメタノール)により精製された。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.74-7.73 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.691 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (br m, 1H), 3.77 (s, 3H) ppm. LCMS = 100 % purity. MS(APCI-) = 224.0 (M-19).
【0232】
2´―フルオロ―6´―メトキシ―3´―(6―ニトロ―ピリジン―3―イルオキシ)―ビフェニル―3―カルボニトリル(I―89b)の合成。n―メチル・ピロリジン(10mL)のI―89a(500mg、2.06mmol)および5―ブロモ―2―ニトロ・ピリジン(379mg、1.87mmol)の溶液は、窒素流によって、取り除かれた。溶液に、セシウム炭酸塩(1.22g、3.74mmol)(塩化(92.4mg、0.934mmol)銅(I)および窒素の下の2,2,6,6―テトラメチル―3,5―ヘプタンジオン(43.1mg、0.234mmol)は、加えられた。反応は、終夜60oCまで加熱された。反応は酢酸エチル(75mL)および水(75mL)で希釈された、そして、層は分かれた。水様の洗濯は酢酸エチル(75mL)により抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。有機抽出液は1N水性水酸化ナトリウム(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)によって、洗われた。そして、溶媒が粗生成物を与えるために減圧の下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。材料は、黄色の粉としてI―89b(541.8mg、79%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの0―50%の酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.2 , 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) ppm. LCMS = 74.2 % purity. MS (APCI+) = (M-29).
【0233】
5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルオキシ)―ピリジン―2―イル―塩化アンモニウム(P―439)の合成。I―89b(R1=Me、R2=3―CN、R3=2―N02―3―ピリジル)(250mg、0.684mmol)およびイソプロピルアルコール(2.5mL)および濃塩酸(1.25mL)のスズの(II),chloride(567mg、2.51mmol)の中止は、3hのための還流で撹拌された。反応に、添加酢酸エチル(50mL)および水性飽和重炭酸ナトリウム(50mL)であった。層は切り離された、そして、水性層が酢酸エチル(50mL)により抽出された。塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、複合有機抽出液は水(50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、オレンジ・ガムとしてフリーベースを与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(トルエンの50%の酢酸エチルによって、抜き取っている)により浄化された。ジオキサンの4N塩酸が加えられた(2mL)及び、ゴムはジオキサン(1mL)において、溶かされた。停止は室温で、2h撹拌された、そして、その後、溶媒は減圧の下で除去された。残りは、ジエチルエーテル(5mL)によって、粉末にされて、濾過されて、淡黄色の固体としてP―439(55.1mg、22%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(2×1mL)によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz d6-DMSO) d: 7.89-7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 3.77 (s, 3H). LCMS = 96.2 % purity. MS(APCI+) = 336.1 (M+1).
【0234】
1―[5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルオキシ)―ピリジン―2―イル]―3―エチル―尿素(P―440)の合成。ピリジン(1.5mL)のP―439(85.0mg、0.230mmol)およびエチル・イソシアン酸塩(49.0mg、0.690mmol)の溶液は、朝まで室温で、かきまぜられた。反応は、水(50mL)により中和されて、酢酸エチル(2×50mL)により抽出された。塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、複合抜粋は水(50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、予備のシリカゲル薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタンの5%のアセトン)により浄化されて、ジエチルエーテル(3mL)によって、粉末にされて、濾過されて、白色粉体としてP―440(32.0mg、34%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(2mL)によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.10 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 7.5 Hz, 1.50 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2 Hz, 1.60 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 (2H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS = 97.9 % purity. MS(APCI+) = 407.1 (M+1).
【0235】
《一般反応工程式20》
【化71】

実施例44。P―203の準備。
【化72】

【0236】
TFA(50ml)のヘキサメチレンテトラミン(13.7g、97.5mmol)の熱い(80oC)溶液がそうであった3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンズアルデヒドおよびN―{4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―アミノ]―フェニル}―アセトアミドToは、1時間にわたるTFA(40ml)の3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンゼン(10g、48.8mmol)の溶液を加えた。結果として生じる溶液は、1hのための80oCで撹拌するために続けられた。それが室温に冷やされたあと、反応混合物は水に注入されて、30分間撹拌された。製品は、フィルタに集められて、所望のアルデヒド(I―91)および二量体アミン不純物を産生するために、真空内で乾燥した(合計量:11g)inseperableな混合のように。1H―NMRは、これらの2つの製品のモル比が約1:1であることを示した。
【0237】
3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―carbaldehyde(I―92)、上記の製品(1.0g、4.3mmol)、3クロロフェニル臭素酸(1.34g、8.6mmol)、K2CO3(1.36g、12.9mmol)およびジオキサン/H2O(5:1、40ml)の(Ph3P)4Pd(1.49g、1.29mmol)のA混成は、窒素の下で20hのための85Cまで加熱された。それが室温に冷やされたあと、混合物は水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。それが真空濃縮であったあと、残りは標題化合物(I―92)(0.4g)を産生するためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0238】
メタノール(8ml)の上記の製品(I―92)(0.4g、1.5mmol)の溶液がそうであった3―ヒドロキシメチル―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ol Toは、4´―アミノ・アセトアニリド(0.34g、2.3mmol)およびp―トルエンスルホン酸一水和物(0.013g、0.08mmol)を加えた。結果として生じる混合は、20hのための室温で撹拌された。溶媒が除去されたあと、残りは酢酸(4ml)および0Cのナトリウムcyanoboronhydride(0.28g、4.5mmol)に溶かされた。結果は、2hのための室温で撹拌した。混合物は、氷水に注入されて、酢酸エチルにより抽出されて、水および塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。それが真空濃縮であったあと、残りは製品(I―93、R1=Me、Y=F)(0.4g、67%)を産生するためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0239】
N―{4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―ヒドロキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―アミノ]―フェニル}―アセトアミド(P―203)。メチレンクロライド(20mL)の上記の製品(0.17g、0.43mmol)の溶液に―78℃のBBr3(0.32g、1.28mmol)は、加えられたそれが―78度Cで撹拌されたあと、結果は室温に熱がはいることができて、3h撹拌し続けた。反作用は、氷水によって、消滅して、Na2CO3によって、basifiedされた。結果として生じる混合物は、酢酸エチルにより抽出されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒は、製品P―203(150mg、95%)を得るために、真空内で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.06 (br s, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 4 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 2.03 (s, 3 H) ppm.
【0240】
以下の化合物は、上記のものと類似の手順により準備された。
実施例45。P―251の準備。
【0241】
N―{4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―スルファモイル]―フェニル}―アセトアミド(P―251)1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 6.68 (d, J,=,8.6 Hz, 1 H) 4.83 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) 4.19 (d, J,=,6.3 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) ppm.
【0242】
《一般反応工程式21》
【化73】

実施例46。P―025の準備。
【化74】

【0243】
2―ヨード―3―メトキシ―6―メチル―ピリジン(I―95):2―ヨード―6―メチル―ピリジン―3―ol(I―94)(1.0g、4.25mmol)およびアセトン(20mL)のK2CO3(1.18g、8.51mmol)に、MeI(0.91g、6.38mmol)は、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、45oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、軽い黄色の固体として製品(I―95、R1=Me)の1.04g(98%)を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0244】
3―メトキシ―6―メチル―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(I―96):上記の製品(I―95、R1=Me)(0.5g、2.0mmol)、3―nitrophenylboronic酸性の(2)(0.5g、3.06mmol)、PPh3(0.11g、0.4mmol)、K2CO3(0.83g、6.0mmol)およびPd(OAc)に、2(0.045g、0.2mmol)は、付加的なDME(16mL)およびEtOH―H2O(1:1、4mL)であった。Arガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、18hのためのArの下で、60oCで撹拌された。H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体として製品(I―96、R1=Me)の0.22g(44%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0245】
6―ブロモメチル―3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(I―97):上記の製品(I―96、R1=Me)(0.21g、0.86mmol)およびCCl4(10mL)のNBS(0.17g、0.95mmol)に、ベンゾイル過酸化物(0.02g、0.08mmol)は、加えられた。反応は、18hのためのN2の下で、60oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン(1:1、8mL)を混ぜたものに溶かされて、ライトブラウンの固体として製品の0.15g(55%)を産出するために、1:1のジクロロメタン/ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0246】
3―メトキシ―6―メトキシ・メチル―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(P―025):上記の製品(0.08g、0.25mmol)、メタノール(0.11g、2.5mmol)およびCsCO3(0.24g、0.74mmol)に、DMF(2mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、1:1の酢酸エチル―H2O(60mL)で希釈された。水様のものは酢酸エチル(2×20mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、オフホワイトの固体として製品(P―025)の0.066g(97%)を産出するために集中した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.88 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.3-8.35 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H); MS(APCI+): 275.1 (M+1), LC-MS: 96.1%.
【0247】
《反応工程式22》
【化75】

実施例47。P―091の準備。
【0248】
2メトキシ5―メチルフェニル臭素酸(I―99)(5g、30.3mmol)、3―ヨード・ベンゼン三フッ化物(8.24g、30.3mmol)、K2CO3(8.3g、60.6mmol)、メタノール(200ml)のパラジウム酢酸塩(350mg、1.5mmol)および水(40ml)の2―メトキシ―5―メチル―3´―トリフルオロメチル―ビフェニル(I―100)A反応混合物は、朝まで室温で、撹拌された。反応混合物は、1/3まで集中された、そして、それは、酢酸エチル(300ml)で希釈されて、0.6Nナトリウム水素硫酸塩溶液(300ml)によって、水(倍速150のml)で、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥して洗われた。溶媒の除去の後、7.75gの製品(I―100)は、油として得られた。降伏する:100 %.
【0249】
5―ブロモメチル―2―メトキシ―3´―トリフルオロメチル―ビフェニル(I―101)、250mLの丸い一番下に、撹拌子を備えているフラスコは、加算I―100(5g、18.79mmol)およびCCl4(125mL)であった。この溶液に、1gのNBSおよび100mgのAIBNは、加えられた。混合が1時間の太陽灯の下の還流であった及び、フラスコはコンデンサに接続していた。NBSの反応混合物1gおよびAIBNがそうであった100mgまでこれが、更に2時間のN2の下で、還流で攪拌された
【0250】
及び、加えられる。混合が更に2時間還流された及び、2時間後に、NBS(1.3g)の他の部分およびAIBNの108mgは加えられた。反応混合物は、RTに冷やされて、半分に集中されて、ろ過して取り除かれた。固体は、100mLのCCl4によって、洗われた。溶媒の除去の後、6.76gの粗生成物(I―101)は、得られた。
【0251】
3―(6―メトキシ―3´―トリフルオロメチル―ビフェニル―3―ylメトキシ)―シクロ・ペント―2―エノン(P―091)。1,3―の溶液に、1.5mlの無水DMFのシクロペンタンジオン(110mg、1.11mmol)は、0時に加えられた0℃NaH(鉱油、45mg、1.11mmolの60%の分散)。停止は30分間撹拌された、そして、1.5mlのDMFのI―101(350mg、0.76mmol)の解決は加えられた。終夜、反応混合物は、RTで撹拌された。反応混合物は、飽和NH4Cl溶液により急冷されて、メチレンクロライドにより抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、300mgの原油を与えるために集中した。浄化は、125mgの製品P―091を産出するために準備のシリカゲル・プレート(1500um)を使用してされた。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 2.45 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.05(d, 1H), 3.84 (s, 3H), 5(s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.6 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.7 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.77 (s, 1H). LCMS (APCI+): 363 (M+1), 90%.
実施例48。P―092の準備。
【化76】

【0252】
3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―ylメトキシ)―シクロ・ペント―2―エノン(P―092)の合成。撹拌を有する50mLの丸い底のフラスコに、棒は、I―70(284mg、0.83mmol)、1,3―シクロペンタジオン(217mg、2.21mmol)、K2CO3(305mg、2.21mmol)および5mLのDMFを加えた。反応は、18時間の室温で撹拌された。5mLのジクロロメタンおよび5mLの水は、加えられた。水様のものは10mLによって、ジクロロメタンを抽出した及び、層は切り離された。複合有機肥料は、水(4×10mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。残りは、0―2%のメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。白色固体としての得られた112mg(37%)のP―092。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.60 - 2.71 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 5.44 (s, 1 H) 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.41 (t, J=1.7 Hz, 1 H). LC/MS = 92.0%, 340.1 (APCI+)
【0253】
《反応工程式23》
【化77】

実施例49。P―128の準備。
【0254】
(2―フルオロ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―チオフェン―2―イル―メタノン(I―103)Toニトロベンゼン(0.5mL)のチオフェン―2―カルボニル塩化物(90mg、0.6mmol)の溶液が入っていた25mLのバイアルが―10のoC.の付加的なAlCl3(75mg、0.75mmol)であった2hのための0oCで撹拌した後に、ニトロベンゼン(0.5mL)の6―フルオロ―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(31)(125mg、0.5mmol)は、rt。に加えられた。反応混合物は、24時間のrtで撹拌することができた。反応混合物は―10oCまで冷やされて、氷水により急冷された(10mL(酢酸エチル(10mL)により抽出される)は、水(2x10 mL)、NaHCO3、sat.10mLによって、塩水(30mL)を洗って、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、原油は、60%の収率の100mgのI―103を与えるために、エーテル―ヘキサンから結晶化により浄化された。リンパ球性脈絡髄膜炎:Calc.357.4、APCI―(M):356.9(342(M―16―1)97.4%)
【0255】
2―(2―フルオロ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―テトラヒドロ―チオフェン(P―128)。化合物が入っていた25mLのバイアルに、トリエチルシラン(1mL)のI―103(90mg、0.25mmol)は―10oCの添加TFA(1mL)であった。反応混合物は、rtに熱がはいって、72hのためのrtで撹拌することができた。反応混合物は30mLの氷水上に注入された。そして、酢酸エチル(3×30mL)により抽出された。そして、NaHCO3によって、洗われた、(座った。30mL)、水(20mL)、Na2SO4を通じて乾燥する及び塩水(30mL)。溶媒の除去の後、残りは、30%の収率の30mgの製品(P―128)を伝える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3 ,400 MHz): 8.33 (br s, 1 H), 8.22 - 8.26 (m, 1 H), 7.59-7.76 (m, 5 H), 7.15 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H) LCMS: Calc.347.4; APCI-(M) 347.0: 99%.
実施例50。P―481の準備
【化78】

【0256】
5―(2―メトキシ―5―[1,2,4]トリアゾール―1―イルメチル―フェニル)―ベンゾ[1,2,5]オキサ・ジアゾール(P―481)の合成。ジメチルホルムアミド(15mL)および1Mの水性セシウム炭酸塩(4.5mL、4.5mmol)の1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(I―104、402mg、1.50mmol)、ベンゾ[1,2,5]オキサ・ジアゾール―5―boronic酸(I―105、246mg、1.50mmol)、パラジウム(0)ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)(43mg、0.075mmol)およびトリフェニル・ホスフィン(39.3mg、0.15mmol)の懸濁液は、終夜撹拌することに関する85oCまで加熱された。残りが酢酸エチル(15mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は、粗製物質を与えるために真空下で除去される水(3×15mL)および塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色されて、フィルターに通される)および溶媒によって、洗われた。残りは、P―481(180mg、39%は、降伏する)を与えるために、ジクロロメタン(2mL)およびヘキサン(10mL)から再結晶化により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (s, 4 H) 5.51 (s, 2 H) 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 3 H) 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) 7.71 - 8.03 (m, 3 H) 8.25 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H), LCMS = 95.7 % purity.
実施例51。P―482の準備
【化79】

【0257】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ベンゾ・トリアゾール(P―482)の合成。ジメチルホルムアミド(10mL)および1Mの水性炭酸ナトリウム(4.5mL、4.5mmol)の1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ベンゾ・トリアゾール(I―106)(477mg、1.50mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(250mg、1.50mmol)、パラジウム(0)ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)(43mg、0.075mmol)およびトリフェニル・ホスフィン(39mg、0.15mmol)の懸濁液は、終夜撹拌することに関する85oCまで加熱された。残りが酢酸エチル(20mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は水(3×20mL)および塩水によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。そして、活性炭を通じて脱色された、そして、溶媒が粗製物質を与えるために真空下で除去された。固体が形をなすまで、残りは酢酸エチル(5mL)に溶解して、ヘキサン(25mL)を加えて浄化された。これは、P―482(210mg、39%は、降伏する)を与えるために、3回、繰り返された。1H NMR (400 MHz, CDCl-3): 3.82 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm. LCMS = 93.9% purity.
【0258】
《反応工程式24》
【化80】

実施例52。P―010、P―483、P―014の準備
【0259】
2―Bromo―4―ブロモメチル―1メトキシ・ベンゼン(I―42)の合成。塩化(1.04g、3.73mmol)テトラブチルアンモニウムがジクロロ・エタン(62mL)の4―(ブロモメチル)anisol(25.0g、124mmol)によって、続いた及び、硝酸(21容量%、149g、497mmol)の臭化カリウム(29.6g、248mmol)の溶液に、ジクロロ・エタン(188mL)は加えられた、そして、反応は5hのための室温で撹拌された。有機層は切り離された。そして、水(2×100mL、2×150mL)によって、洗われた。そして、2%の水性炭酸カリウム(150mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)および溶媒が真空下で除去された。残りは、標題化合物(I―42)(9.22g、26%は、降伏する)を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・プラグ(ヘキサンの10%の酢酸エチル)に通されることにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.44 (s, 3 H).
【0260】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―インドール(I―107、X=CH)の合成。DMF(15mL)のインドール(250mg、2.14mmol)の溶液は、アイスバスにおいて、冷やされた。この溶液に、2―Bromo―4―ブロモメチル―1メトキシ・ベンゼン(500mg、1.79mmol)が続いて、水素化(64.3mg、2.68mmol)ナトリウムは、加えられた。反応は、室温に暖められて、終夜撹拌された。層が分かれた及び、反応に、飽和水性塩化アンモニウム(75mL)は加えられた。有機抽出物は、飽和水性塩化アンモニウム(2×75mL)、水(3×75mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。抜粋は硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が減圧の下で除去された。残りに、1:3によって、ヘキサンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された:更なる反応にとられた標題化合物(I―107、X=CH)(490mg、87%は、降伏する)を与えるジクロロメタン。
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.659-7.635 (m, 1H), 7.391 (dd, J = 1.60 Hz, 0.80 Hz, 1H), 7.215-7.092 (m, 4H), 6.996-6.969 (m, 1H), 6.794 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.549 (dd, J = 3.00 Hz, 1.00 Hz, 1H), 5.234 (s, 2H), 3.850 (s, 3H).
【0261】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―インドール(P―010)の合成。1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―インドール(150mg、0.474mmol)の中止、二塩化(13.3mg、0.0190mmol)パラジウム・ビス(トリ・フェニル・ホスフィン)およびジオキサン(10mL)および1Mの水性炭酸ナトリウム(1.1mL)の3ニトロフェニル臭素酸(94.9mg、0.569mmol)は、22hのための85度Cで撹拌された。反応に、酢酸エチル(30mL)は、加えられた。有機停止は水(4×30mL)によって、洗われた。そして、塩水(2×30mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)および溶媒が真空下で除去された。残りは、1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―インドールP―010(23.6mg、17%は、降伏する)を得るために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(elutantとしてのヘキサンの10%の酢酸エチル)により浄化された。
【0262】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.36 (t, J = 1.60, 1H), 8.16 (dt, J = 6.40, 0.90, 1H),7.76 (dd, J = 6.40, 0.80, 1H),7.65 (d, J = 6.40, 1H),7.53 (t, J = 6.20, 1H),7.326 (d, J = 6.40, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 5H), 6.92 (d, J = 7.20, 1H), 6.55 (d, J = 2.40, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.797 (s, 3H). LCMS = 87.7% purity. MS(APCI+) = 359.1 (M+1).
【0263】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ベンゾ・イミダゾール(I―107、X=N)の合成。DMF(10mL)の1H―ベンゾ・イミダゾール(317mg、2.68mmol)および炭酸カリウム(495mg、3.58mmol)の懸濁液は、1hのための45度Cで撹拌された。反応が4hのための45度Cで撹拌されて、室温に冷やされて、終夜室温で、撹拌された及び、被加熱停止に、2―Bromo―4―ブロモメチル―1メトキシ・ベンゼン(500mg、1.79mmol)は加えられた。溶媒の約半分は真空下で取り出された、そして、酢酸エチル(30mL)は加えられた。有機溶液は、飽和水性塩化アンモニウム(3×30mL)、水(2×15mL)および塩水(15mL)によって、洗われた。有機抽出物は、オレンジ油として粗生成物を与えるために真空下で除去される無水硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した。製品は、標題化合物を与えるために5%によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された(282.5mg、48%は、降伏する)、そして、50%の純粋な2―Bromo―4―ブロモメチル―1メトキシ・ベンゼン(207.1mg)の2本目の収穫。
【0264】
1H NMR (400 MHz CDCl3) 7.93 (s, 1H0 7.84-7.82 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H) 7.07 (dd, J = 8.60 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
【0265】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ベンゾ・イミダゾール(P―483)の合成。パラジウム酢酸塩(8.9mg、0.0394mmol)が加えられた及び、1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ベンゾ・イミダゾール(I―107、X=N)(250mg、0.788mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(132mg、0.788mg)、トリ・フェニル・ホスフィン(20.6mg、0.0788mmol)、1,2―ジメトキシエタン(6mL)の固体炭酸カリウム(326mg、2.37mmol)、水(1mL)およびエタノール(1mL)の懸濁液はアルゴン・ガスによって、フラッシュされた。反応は、朝まで80度Cまで加熱された。添加されたパラジウム酢酸塩(8.9mg、0.039mmol)およびトリ・フェニル・ホスフィン(20.6mg、0.0788mmol)は加えられた、そして、混合は80℃、付加的な夜を撹拌された。溶媒は、真空下で除去されて、酢酸エチル(50mL)において、始められた。複合水性層が酢酸エチル(50mL)により抽出された及び、有機溶液は飽和水性塩化アンモニウム(2×75mL)(水(3×75mL)水)によって、洗われた。複合有機抽出液は塩水(75mL)によって、洗われた。そして、活性炭を使用して脱色された。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。黄色の粉が生のP―483を与えるために濾過された及びヘキサン(20mL)が加えられた,残りはジクロロメタン(5mL)において、始められた。これは10―20%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、過剰なboronicな酸は以下によって、以下を取り除いた:ジクロロメタン(3mL)の残りを始めること、そして、1N水性水酸化ナトリウム溶液によって、洗うこと。複合抜粋が硫酸ナトリウムを通じて乾燥した,この洗浄はジクロロメタン(5mL)に抽出された、そして、溶媒がオレンジの粘着性の粉としてP―483(23.9mg、8.4%は、降伏する)を与えるために真空下で除去された。
【0266】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.44 (s, 1H), 8.27 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.21-8.178 (m, 1H), 7.924-7.898 (m, 1H), 7.711 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.646-7.597 (m, 2H), 7.523 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.398 (dd, J = 8.40 Hz , 2.00 Hz, 1H), 7.219-7.127 (m, 3H), 5.485 (s, 2H), 3.764 (s, 3H). LCMS = 93.1% purity. MS(ESI+) = 360.9 (M+1).
【0267】
合成5―(5―ベンズイミダゾール―1―イルメチル―2メトキシ・フェニル)―ベンゾ[1,2,5]オキサ・ジアゾール(P―014)。DMF(5mL)の1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ベンゾ・イミダゾール(I―107、X=N)(250mg、0.778mmol)、1N水性セシウム炭酸塩(2.4mL)およびトリ・フェニル・ホスフィン(20.7mg、0.0788mmol)の懸濁液は、撹拌された。停止に、ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル―臭素酸(155mg、0.946mmol)(窒素により除去される反応)は加えられた、そして、ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(22.7mg、0.0394mmol)は窒素の下に加えられた。反応は、終夜100度Cで撹拌された。室温に冷却後、酢酸エチル(50mL)は、加えられた。有機サスペンションは、飽和水性塩化アンモニウム(2×50mL)、1N水性水酸化ナトリウム(3×50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)によって、洗われて、活性炭を通じて脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、粗生成物を与えるために、真空下で取り外された。製品は、オフホワイトの粉としてP―014(102.1mg、36%は、降伏する)を与えるために1%によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d: 8.446 (s, 1H), 8.054-8.020 (m, 2H), 7.715 (dd, J = 9.60 Hz, 1.60 Hz, 1H), 7.651-7.649 (m, 2H), 7.605 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.440 (dd, J = 8.60 Hz, 2.20 Hz, 1H), 7.244-7.147 (m, 3H), 5.485 (s, 2H), 3.787 (s, 3H).
実施例53。P―005の準備
【化81】

【0268】
2―ブロモ―4―クロロメチル―1メトキシ・ベンゼン(I―109)の合成。I―109は、I―42と同じ条件を使用している4―クロロ・メチル・アニソール(25.0g、159.6mmol)から総合されて、黄色の粉としてI―109(19.1g、51%は、降伏する)を与えるために真空下でジエチルエーテルを除去することによって、ジエチルエーテル(50mL)およびヘキサン(50mL)および結晶化の溶解により純化された。
【0269】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.584 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.296 (dd, J = 8.40 Hz, 2.00 Hz, 1H), 6.871 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.520 (s, 2H), 3.901 (s, 3H).
【0270】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(I―110)の合成。DMF(225mL)の1,2,4―トリアゾール(5.72g、82.8mmol)、3―ブロモ―4―メトキシ・ベンジル塩化物(I―109)(13.0g、55.2mmol)および固体セシウム炭酸塩(27.0g、82.8mmol)の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。反応は、400mlのEAを有する酢酸エチル(400mL)Diluteで希釈されて、水(300mL)によって、洗った。水様の洗濯は酢酸エチル(2×150mL)により抽出された、そして、化合するすべての酢酸エチル抽出物は、飽和水性塩化アンモニウム(3×300mL)、水(2×300mL)および塩水(300mL)によって、洗われて、黄色の油としてI―110を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した(11.39g、77%は降伏する)、それは油がついた黄色の固体に凝固した。
【0271】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 8.060 (s, 1H), 7.969 (s, 1H), 7.492 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.212 (dd, J = 8.60 Hz, 2.20 Hz, 1H), 6.890 (d, J = 8.40 Hz, 1H).
【0272】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―1,2,4]トリアゾール(P―005)の合成。DMF(250mL)のI―110(12.8g、47.6mmol)および3ニトロフェニル臭素酸(9.53g、57.1mmol)の溶液は、室温および1N水性炭酸ナトリウム(143mL)の10分間の窒素、トリ・フェニル・ホスフィン(2.49g、9.51mmol)およびビス(ジ・ベンジリデンアセトン)パラジウム(0)によって、取り除かれた(2.73g、窒素の下の4.75mmol。反応は、80度Cまで加熱されて、終夜撹拌された。反応は完成へ行かなかったので、それは2h活発に撹拌することに関する100oCまで加熱された。酢酸エチル(1L)で希釈する。そして、水(3×1L)および塩水(500mL)によって、洗われて、茶色の油を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥する。油は0―5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、残留物はI―110およびP―005の30%の混成を与えるために、酢酸エチル(300mL)(水(2×300mL)によって、洗われる)および塩水(300mL)に溶解した。この混合は、3ニトロフェニル臭素酸(8.00g、47.9mmol)の溶液および1,2―ジメトキシエタン(150mL)のトリ・フェニル・ホスフィン(2.24g、8.58mmol)に加えられた。アルゴンは10分間泡立たれた、そして、メタノール(15mL)、水(15mL)、固体炭酸カリウム(17.8g、129mmol)およびパラジウム酢酸塩(960mg、4.29mmol)はアルゴン・ガスの下に加えられた、そして、アルゴン流は10分間続けられた。反応は、終夜窒素の下で80度Cで撹拌した。溶媒は真空下で除去された、そして、残留物は酢酸エチル(300mL)に溶解して、水(300mL)によって、洗った。水は酢酸エチル(2×300mL)により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機抽出液は、水(2×500mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×500mL)および塩水(500mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、茶色の油として粗生成物を与えるために、真空下で除去された。製品は、わずかに汚いP―005を与えるために0―25%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。材料は、ヘキサン(300mL)の、そしてジクロロメタン(15mL)およびヘキサン(10mL)のジクロロメタン(30mL)によって、粉末にされて、白色粉体として純粋なP―005(5.26g、36%は、降伏する)を与えるために、ヘキサン(20mL)によって、洗われた。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): 3.84 (s, 3H), 5.34 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 100.0 % purity. MS(APCI+) = 311.1 (M+1).
HPLC (220 nm); 99.95%. [Mobile Phase A and Mobile Phase B = Water and Acetonitrile, Symmetry C18, (250 x 4.6 mm, 5 um), Flow=1.0 mL/min, Inj. Wash = ACN, Inj. Vol.= 10 uL. Retention time = 22.16 min]
【0273】
Elemental Analysis (Calc): C 61.93, H 4.55, N 18.05 (Found), C 61.92, H 4.62, N 17.88.
【0274】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―1,2,4]トリアゾール塩酸塩塩(P―005)の合成。テトラヒドロフラン(6mL)のI―111(200mg、0.645mmol)の解決は、室温で、撹拌された。これに、ジエチルエーテルの2Mの塩化水素は、室温で、加えられた。反応は、10秒後に曇りになった。反応は45分間の室温で撹拌することができた、そして、反応は濾過されて、白色固体としてP―005(189.0mg、85%は、降伏する)を与えるためにジエチルエーテルによって、洗った。
【0275】
1H NMR.(400 MHz d6-DMSO) d: 8.736 (s, 1H), 8.282 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.219-8.192 (m, 1H), 8.026 (s, 1H), 7.941-7.922 (m, 1H), 7.724 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.434 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.389 (dd, J = 8.40 Hz, 2.40 Hz, 1H), 7.175 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.417 (s, 2H), 3.797 (s, 3H).
LCMS = 100.0 % purity. MS(APCI+) = 311.1 (M+1).
Elemental Analysis (Calc): C, 55.42 H 4.36, N 16.16 , Cl 10.22 (Found): C 55.23 , H 4.39, N 16.00, Cl 11.06
実施例54。P―486の準備
【化82】

【0276】
5―(2―メトキシ―5―[1,2,4]トリアゾール―1―イルメチル―フェニル)―1H―インドール(P―486)の合成。P―486は、I―111のために使われたそれらと類似の条件を使用している1H―インドール―3臭素酸(240mg、1.49mmol)およびI―110(200mg、0.746mmol)から総合された。反応は反応を酢酸エチル(50mL)で希釈することによって、興奮していた。そして、1N水性水酸化ナトリウム(3x 30mL)、水(2×30mL)および塩水(30mL)によって、洗った。残りが2%によって、ジクロロメタン(ヘキサンの機知20 0―%の酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィが続く)のメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された及び、有機部分は集中されたそして、P―486(51.6mg、23%は、降伏する)を与えるために50%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているシリカゲル予備のプレート上の分離。
【0277】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 5.33 (s, 2 H) 6.58 (br. s., 1 H) 6.98 (d, J=8.33 Hz,1 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H)
LCMS = 100.0 % purity. MS(APCI+) = 305.1 (M+1).
実施例55。P―488の準備
【化83】

【0278】
6―(6―ヒドロキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル・メチル)―2H―pyridazin―3―1(P―488)の合成。ジクロロ・エタン(15ml)の合成P―009(260mg、0.77mmol)の混成に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン、2.3ml、2.3mmolの1M)は―70oCで加えられた。反応混合物は、rtにゆっくり暖まることができて、それから2時間間のrtで撹拌された。給水されて(100ml)、座った。NaHCO3水。それが1時間のためのrtで撹拌された及び、反応混合物に加えられた(20ml)結果として生じる固体は、P―488の236mg(95%)を与えるために、水(50ml)によって、フィルターに通されて、洗われた。
【0279】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.83 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 9.6 and 2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4 and 2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.16 (1H, m), 8.40 (1H, m), 9.83 (1H, s), 12.80 (1H, br). MS(ESI-): 322.5 (M-1) LC-MS: 97 %.
実施例56。P―487およびP―018の準備
【0280】
6―[6―(2―メトキシ・エトキシ)―3、´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル]―2H―pyridazin―3―1 P―018および6―[6―(2―メトキシ・エトキシ)―3、´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル]―2―(2メトキシ・エチル)―2H―pyridazin―3―1 P―487の統合。複合P―488(97mg、0.3mmol)、ブロモエチルメチル・エーテル(63mg、0.45mg)および2―ブタノン(15ml)のK2CO3(124mg、0.9mmol)の反応混合物は、18時間間のアルゴンの下で、80oCで撹拌された。rtに冷却した後に、pHが2N HCl水の追加によって、酸性のものに合って、それから酢酸エチル(40ml)により抽出された及び、水(10ml)は反応混合物に加えられた。有機層は、水(20ml)(塩水)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、酢酸エチルを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。30mgの製品P―487(3a)および20mgの製品P―018(3b)を与える溶離剤としてのヘキサン。
【0281】
P-487 : 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.24 (3H, s), 3.61 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.15 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.8 and 2 Hz), 7.35 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J= 8 and 8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.43 (1H, m) ppm. MS(ESI-): 380.6 (M-1) LC-MS: 98 %.
【0282】
P-018 : 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.34 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.68 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.92 (2H, s), 4.14 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 - 7.22 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.87 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.49 (1H, m) ppm. MS(APCI+): 440.1 (M+1)
【0283】
《反応工程式25》
【化84】

実施例57。P―017の準備
【0284】
2,6―ジメトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―81)の合成。1―ブロモ―3―ニトロベンゼン(2.02g、10.0mmol)、2,6―ジメトキシフェニル臭素酸(2.70g、15.0mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(0.52g、2.0mmol)、K2CO3(4.14g、30.0mmol)およびパラジウムに、(II)酢酸塩(0.009g、0.04mmol)は、付加的なDME(80mL)およびEtOH/H2O(1:1、20mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20hのためのアルゴンの下で、80oCで撹拌された。H2O(60mL)およびジクロロメタン(80mL)が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水様のものはジクロロメタン(2×40mL)により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、白色固体としてI―81の1.69g(65%)を産出する溶離剤として、10%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0285】
(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―ピリジン―4―イル―メタノン(I―112)の合成。I―81(0.26g、1.0mmol)、4―ニコチン・イル塩化物(0.18g、1.0mmol)およびジクロロメタン(2mL)は、室温で、5分間撹拌された。AlCl3(0.33g、2.47mmol)はアルゴンの下に30分にわたる部分において、加えられた、そして、アルゴン・ガスはさらに2分間の反応混合物によって、泡立った。バイアルは、30分間の室温で、それから4hのための50oCでおおわれて、撹拌された。反応は、室温に冷やされて、冷やされた濃縮HCl(3mL)上に注入された。水性層が切り離されて、50%の水性NaOHの追加によって、基本的にされて、酢酸エチル(2×30mL)により抽出された,結果として生じる水様混合物はジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。複合有機肥料は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてI―112の0.02g(6%)を産出する溶離剤として、2%のMeOH/ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 12.53 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2 H), 8.3-8.32 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 1 H), 7.74-7.78 (m, 1 H), 7.48-7.63 (m, 4 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H); MS(ESI-): 349.3 (M-1), LC-MS: 94.3%.
【0286】
6―メトキシ―3´―ニトロ―3―ピリジン―4―イルメチル―ビフェニル―2―ol(P―017)の統合。N2の下のTFA(2.5ml)の冷やされたおよび(0oC)かきまぜられた溶液に、20分にわたる部分のNaBH4(0.12g、3.09mmol)は、加えられた反応混合物は15oCまで暖められた、そして、ジクロロメタン(2.5mL)のI―112(0.055g、0.15mmol)の解決は30分にわたって加えられた。反応は、20hのための室温で撹拌されて、氷水(10mL)上に注入されて、50%の水性NaOHの追加によって、基本的に(pH 8―10)されて、酢酸エチル(3×40mL)により抽出された。複合有機抽出液は、塩水(60mL)によって、洗われて、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、泡の固体としてP―017の0.039g(74%)を産出する溶離剤として、2%のMeOH/ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.2-8.26 (m, 2 H), 7.6-7.74 (m, 2 H), 7.1-7.18 (m, 3 H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.3 9s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H); MS(ESI-): 335.1 (M-1), LC-MS: 92.5%.
実施例58。P―019の準備。
【0287】
《反応工程式26》
【化85】

【0288】
2―ヨード―3―メトキシ―6―メチル―ピリジン(I―95)の合成。2―ヨード―6―メチル―ピリジン―3―ol(1.0g、4.25mmol)およびアセトン(20mL)のK2CO3(1.18g、8.51mmol)に、MeI(0.91g、6.38mmol)は、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、45oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、軽い黄色の固体としてI―95の1.04g(98%)を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0289】
3―メトキシ―6―メチル―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(I―113)の合成。I―95(0.5g、2.0mmol)、3nitrophenylboronicな酸(0.5g、3.06mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(0.11g、0.4mmol)、K2CO3(0.83g、6.0mmol)およびパラジウムに、(II)酢酸塩(0.045g、0.2mmol)は、付加的なDME(16mL)およびEtOH―H2O(1:1、4mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、18hのためのアルゴンの下で、60oCで撹拌された。H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体としてI―113の0.22g(44%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0290】
6―ブロモメチル―3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(I―114)の合成。I―113(0.21g、0.86mmol)およびCCl4(10mL)のNBS(0.17g、0.95mmol)に、ベンゾイル過酸化物(0.02g、0.08mmol)は、加えられた。反応は、18hのためのN2の下で、60oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン(1:1、8mL)を混ぜたものに溶かされて、1:1のジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された:ライトブラウンの固体としてI―114の0.15g(55%)を産出するヘキサン、それからジクロロメタン。
【0291】
3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―6―ピリジン―4―イルメチル―ピリジン(P―019)の合成。I―114(0.1g、0.31mmol)、4pyridylboronicな酸(0.057g、0.46mmol)、Triphenylphosphine(0.008g、0.031mmol)、K3PO4(0.13g、0.62mmol)およびパラジウムに、(II)酢酸塩(0.004g、0.015mmol)は、付加的なDME(4mL)およびEtOH―H2O(1:1、1mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、18hのためのアルゴンの下で、80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中されて、H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)で希釈された。水様のものはジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ライトブラウンの粘液としてP―019の0.051g(51%)を産出するためにジクロロメタンの3%のMeOHを使用している準備のTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.89 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.52-8.55 (m, 1 H), 8.31-8.34 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.64-7.7 (m, 1 H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.9 (s, 3 H); MS(APCI+): 322.1 (M+1), LC-MS: 95.6%.
実施例59。P―020の準備。
【化86】

【0292】
カルバミン酸3´―ニトロ―5―(6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリダジン―3―イルメチル)―ビフェニル―2―イル・エステル(P―020)の合成。複合P―488(97mg、0.3mmol)およびジクロロメタン(15ml)のクロロ・スルホニル基イソシアン酸塩(64mg、0.45mg)の反応混合物は、3日間のアルゴンの下で、rtで撹拌された。反応混合物は、水(40ml)で希釈されて、ジクロロメタン(40mL)および酢酸エチル(40mL)によって、洗われた。水は真空下で除去であった、残りはアセトン(40mL)で撹拌された、そして、結果として生じる固体は20mgの製品P―020を与えるために水(30mL)によって、フィルターに通されて、洗われた。結果として生じる固体がさらに40mgの製品P―020を与えるためにフィルターに通された及び、アセトン母液は5mlまで集中された。
【0293】
Yield: 55 % 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.92 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.6 and 2.4 Hz), 6.82 (1H, br), 7.15 (1H, br), 7.18 (1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8 and 2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 10 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.88 (1H, m). MS(ESI+): 367.5 (M+1) LC-MS: 92%.
実施例60。P―021の準備。
【化87】

【0294】
6―ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イルメチル―3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(P―021)の合成。I―114(0.1g、0.31mmol)、3,4―メチレンジオキシフェニル臭素酸(0.077g、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(0.008g、0.031mmol)、K3PO4(0.13g、0.62mmol)およびパラジウムに、(II)酢酸塩(0.004g、0.015mmol)は、付加的なDME(4mL)およびEtOH―H2O(1:1、1mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、18hのためのアルゴンの下で、80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中されて、H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)で希釈された。水様のものはジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ライトブラウンの粘液としてP―021の0.08g(71%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.89 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.34-8.37 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78-6.8 (m, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H) ppm. MS(APCI+): 365.1 (M+1), LC-MS: 94.3%.
実施例61。P―491の準備。
【化88】

【0295】
[5―メトキシ―6―(3―ニトロフェニル)―ピリジン―2―イル]―メタノール(P―491)の合成。I―114(0.06g、0.19mmol)、シクロ・ペンタノール(0.032g、0.37mmol)およびCsCO3(0.18g、0.56mmol)に、DMF(2.5mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、1:1の酢酸エチル―H2O(60mL)で希釈された。水様のものは酢酸エチル(2×20mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてP―491の0.015g(31%)を産出するためにジクロロメタンの2%のMeOHを使用している準備のTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 8.22-8.26 (m, 1 H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.37 (t, J = 9.2 Hz, 1 H); MS(APCI+): 261.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例62。P―023の準備。
【化89】

【0296】
6―(4―フルオロ―ベンジル)―3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(P―023)の合成。I―114(0.05g、0.15mmol)まで、4―フルオロフェニル臭素酸性の(1)(0.032g、0.23mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(0.004g、0.015mmol)、K3PO4(0.066g、0.31mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(0.002g、0.008mmol)は、付加的なDME(1.8mL)およびEtOH―H2O(1:1、0.6mL)であった。反応は、Biotage―60 Microwave Synthsizerを使用して、5分間の160oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ライトブラウンの粘液としてP―023の0.024g(46%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.89 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.32-8.36 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22-7.3 (m, 3 H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H); MS(APCI+): 339.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例63。P―024の準備。
【化90】

【0297】
3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―6―[1,2,4]トリアゾール―1―イルメチル―ピリジン(P―024)の合成。I―114(0.055g、0.17mmol)、1H―[1,2,4]のトリアゾール(0.018g、0.26mmol)およびCsCO3(0.17g、0.51mmol)に、DMF(2mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、1:1の酢酸エチル―H2O(60mL)で希釈された。水様のものは酢酸エチル(2×20mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてP―024の0.043g(81%)を産出するためにジクロロメタンの3%のMeOHを使用している準備のTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.87 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.22-8.3 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 7.6 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.5 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS(APCI+): 312.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例64。P―026の準備。
【化91】

【0298】
4―[5―メトキシ―6―(3―ニトロフェニル)―ピリジン―2―イルメチル]―モルホリン(P―026)の合成。I―114(0.06g、0.19mmol)、モルホリン(0.032g、0.37mmol)およびCs2CO3(0.18g、0.56mmol)に、DMF(2.5mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、1:1の酢酸エチル―H2O(60mL)で希釈された。水様のものは酢酸エチル(2×20mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてP―026の0.051g(80%)を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.86 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.3-8.34 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 2.56 (t, J = 4.4 Hz, 4 H); MS(APCI+): 330.9 (M+1), LC-MS: 97%.
実施例65。P―030の準備。
【化92】

【0299】
6―イソ・プロポキシ・メチル―3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(P―030)の合成。DMF(2.0mL)のNaH(0.016g、0.39mmol)の冷やされたおよび(0oC)撹拌された中止に、DMF(0.5ml)のイソプロパノール(0.033g、0.56mmol)の溶液は、加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、2h撹拌された。に冷却した(0oC)後に、DMF(1.0mL)のI―114(0.06g、0.19mmol)の解決は、5分にわたって加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、20h撹拌された。反応は、圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル(2×40mL)により抽出された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてP―030の0.027g(47%)を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.86 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.33 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.2-8.25 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.72-3.81 (m, 1 H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6 H); MS(APCI+): 303.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例66。P―031の準備。
【化93】

【0300】
1―[5―メトキシ―6―(3―ニトロフェニル)―ピリジン―2―イルメチル]―ピロリジン―2―1(P―031)の統合。I―114(0.08g、0.25mmol)、ピロリドン(0.042g、0.5mmol)およびCs2CO3(0.24g、0.74mmol)に、DMF(3mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、1:1の酢酸エチル―H2O(60mL)で希釈された。水様のものは酢酸エチル(2×20mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてP―031の0.054g(78%)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを使用している下調べTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88-8.9 (m, 1 H), 8.36 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.2-8.25 (m, 1 H), 7.6 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26-7.34 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (t, J = 8.02 Hz, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2 H); MS(APCI+): 328.8 (M+1), LC-MS: 94.0%.
実施例67。P―033の準備。
【化94】

【0301】
1―[5―メトキシ―6―(3―ニトロフェニル)―ピリジン―2―イルメチル]―イミダゾリジン―2―1(P―033)の統合。I―114(0.08g、0.25mmol)、イミダゾール―2―オン(0.053g、0.62mmol)およびK2CO3(0.086g、0.62mmol)に、DMF(3mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための80oCでおおわれて、加熱された。反応は、1:1の酢酸エチル―H2O(60mL)で希釈された。水様のものは酢酸エチル(2×20mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの泡の固体としてP―033の0.015g(18%)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを使用している下調べTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.88-8.95 (m, 1 H), 8.36 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.6 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 4.55 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.44-3.58 (m, 4 H); MS(APCI+): 329.0 (M+1), LC-MS: 90.7%.
実施例68。P―038の準備。
【化95】

【0302】
6―シクロペンチルオキシメチル―3―メトキシ―2―(3―ニトロフェニル)―ピリジン(P―038)の合成。DMF(2.0mL)のNaH(0.016g、0.39mmol)の冷やされたおよび(0oC)撹拌された中止に、DMF(0.5ml)のシクロ・ペンタノール(0.048g、0.56mmol)の溶液は、加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、2h撹拌された。0oCまで冷却した後に、DMF(1.0mL)のI―114(0.06g、0.19mmol)の解決は、5分にわたって加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、20h撹拌された。反応は、圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル(2×40mL)により抽出された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてP―038の0.047g(77%)を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.86 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.3-8.34 (m, 1 H), 8.2-8.24 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.07-4.12 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.7-1.84 (m, 8 H); MS(APCI+): 329.7 (M+1), LC-MS: 96.1%.
実施例69。P―064の準備。
【0303】
《反応工程式27》
【化96】

【0304】
2―ブロモ―6―メチル―ピリジン―3―ol(I―115)の合成。ピリジン(15mL)の6―メチル―ピリジン―3―ol(5.0g、45.82mmol)に、臭素(3.66g、22.91mmol)は、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、室温で、撹拌された。天然反応混合物は、圧壊氷水(300mL)に注入されて、3h撹拌された。反応は、酢酸エチル(5×100mL)により抽出されて、塩水によって、洗って、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、軽い黄色の固体としてI―115の6.3g(738%)を産出するために集中した。
【0305】
2―ブロモ―3―メトキシ―6―メチル―ピリジン(I―116)の合成。生のI―115(6.0g、31.91mmol)およびアセトン(100mL)のK2CO3(8.82g、63.82mmol)に、ヨウ化(6.79g、479.87mmol)メチルは、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、45oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通されて、集中された。残りは、オフホワイトの固体としてI―116の2.34g(36%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0306】
3―メトキシ―6―メチル―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(I―117)の合成。I―116(1.2g、5.94mmol)、3トリフルオロメチルフェニル臭素酸(1.69g、8.91mmol)、トリフェニルホスフィン(0.31g、1.19mmol)、K2CO3(2.46g、17.82mmol)およびパラジウムに、(II)酢酸塩(0.13g、0.59mmol)は、付加的なDME(15mL)およびEtOH―H2O(1:1、6mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20hのためのアルゴンの下で、80oCで撹拌された。H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、軽い黄色の固体としてI―117の1.36g(86%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0307】
6―ブロモメチル―3―メトキシ―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(I―118)の合成。I―117(1.3g、4.86mmol)およびCCl4(25mL)のNBS(1.04g、5.83mmol)に、過酸化(0.12g、0.49mmol)ベンゾイルは、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン(1:1、8mL)を混ぜたものに溶かされて、オフホワイトの固体としてI―118の0.74g(44%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0308】
3―メトキシ―6―[1,2,4]、トリアゾール―1―イルメチル―2―(3―トリフルオロメチル―フェニル)―ピリジン(P―064の合成)。I―118(0.2g、0.58mmol)、1H―[1,2,4]のトリアゾール(0.048g、0.26mmol)およびCs2CO3(0.56g、1.73mmol)に、DMF(4mL)は、加えられた。バイアルは、20hのための室温でおおわれて、撹拌された。反応は、圧壊氷―H2O(60mL)で希釈されて、5h撹拌されて、フィルターに通されて、オフホワイトの固体としてP―064の0.14g(73%)を産出するために乾燥した。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.28 (s, 1 H), 8.21 9s, 1 H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52-7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H) ppm. MS(APCI+): 335.1 (M+1), LC-MS: 91.4%.
【0309】
《反応工程式28》
【化97】

実施例70。P―492の準備
【0310】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―ピペリジン―2,6―ジオン(I―119)の合成。無水DMF(12mL)のナトリウム水素化物(56.0mg、2.34mmol)の中止は5分間の窒素の下で撹拌された。反応がさらに5分間の窒素の下で撹拌された及び、停止がそうであったToはピペリジン―2,6―ジオン(264mg、2.34mmol)を加えた。ガス進化が終わったあと、反応が周囲温度で窒素の下で24h撹拌した及び、I―109(500mg、2.12mmol)は加えられた。懸濁剤が酢酸エチル(100mL)により抽出された及び、反応は飽和水性塩化アンモニウム(100mL)で希釈された。飽和水性塩化アンモニウム(3×50mL)、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥する塩水(50mL)および72%の紫の粉として476.1mgのI―119を産出するために真空下で除去される溶媒が降伏する,紫の有機抽出物は水(3×50mL)水によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.59 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.95-1.92 (m, 2H).
【0311】
1―(3―ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―ピペリジン―2,6―ジオン(P―492)の合成。I―119(200mg、0641mmol)の解決および1,4―ジオキサンのベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル―boronic酸(117mg、0.705mmol)は10分のSubsequently、トリ・フェニル・ホスフィン(33.5mg、0.128mmol)、固体炭酸カリウム(265mg、1.92mmol)およびエタノールの混成のための窒素流によって、ガスを除去された、そして、水(1:1、1mL)は加えられた、反応が10分のToのための窒素の下で撹拌された及び、反応は添加パラジウム(II)酢酸塩であった、そして、反応は終夜撹拌することに関する80度Cに熱くなった。残りが飽和水性塩化アンモニウム(50mL)において、懸架された及び、溶媒は真空下で除去された、そして、水性スラリーは酢酸エチル(2×50mL)により抽出された。塩水(30mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が活性炭を使用することを脱色した及び、複合抜粋は水(3×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、0―10%によって、22%の収率のオフホワイトの固体として50.9mgのP―492を産出するためにジエチルエーテル(10mL)を有する粉砕が続くジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された)。
1H NMR (CDCl3 400 MHz). 7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.93 (m, 2H). LCMS = 100.0 % purity. MS (APCI-) 350.0 (M-H).
実施例71。P―070の準備。
【化98】

【0312】
(S)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―pyrrolidin―3―ol(P―070)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―114(0.30g、0.93mmol)であった、(S)―pyrrolidin―3―ol(54mg、0.62mmol)、Cs2CO3(0.20g、0.62mmol)およびDMF(2mL)。反応は室温で、4日間撹拌された、そして、10mLの水は加えられた。有機肥料が結合されて、conecentratedされた及び、製品は酢酸エチル(3×10mL)により抽出された。残りは、黄色の油としてP―070のaford 27.7mg(14%)に、0―5%のメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1HのNMR(400MHz、CDCl3)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75 (m, 1 H) 2.14 - 2.27 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=10.1, 5.1 Hz, 1 H) 2.68 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.88 (td, J=8.6, 5.3 Hz, 1 H) 3.63 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.29 - 4.43 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) ppm. LC/MS = 98.5%, 329.1 (APCI+)
実施例72。P―071の準備。
【化99】

【0313】
(R)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―pyrrolidin―3―ol(P―071)の合成。(R)―Pyrrolidin―3―olを使用することを除いてP―070のために記載されているように、同じ手順が用いられた。P―071は、黄色の油として44.2mg(22%)得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.75 (m, 1 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.88 (td, J=8.6, 5.2 Hz, 1 H) 3.63 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.29 - 4.41 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. LC/MS = 99.0%, 329.1 (APCI+)
実施例73。P―493の準備。
【化100】

【0314】
[(R)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―イル]―メタノール(P―493)の合成。P―493(110mg、52%)を得るために(R)―1―ピロリジン―2―イル―メタノールを使用することを除いてP―070のために記載されているように、同じ手順が用いられた。
実施例74。P―072の準備。
【化101】

【0315】
[(S)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―イル]―メタノール(P―072)の合成。P―072(68mg、32%)を得るために(R)―1―ピロリジン―2―イル―メタノールを使用することを除いてP―070のために記載されているように、同じ手順が用いられた。
実施例75。P―076の準備。
【化102】

【0316】
3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―オキサゾリン―2―1(P―076)の統合。撹拌を有する乾燥した100mLの丸い底のフラスコに、棒は、付加的なオキサゾリジノン(0.15g、1.74mmol)および乾燥THF(8mL)であった。NaH(83mg、2.09mmol)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。停止は、室温で、0oCおよび20分の10分間撹拌された、そして、0oCまで冷却した。反応が室温で、16時間撹拌された及び、2mLの乾燥THFのI―114(0.56g、1.74mmol)は上記の混合に加えられた。THFが減圧の下で除去された及び、10mLの水性飽和NH4Clは加えられた。製品が酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、水のさらに10mLは加えられた。複合有機肥料は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中されて、油としてP―076の94mg(16%)を得るために、35%―75%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.47 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.32 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.40 (t, J=1.8 Hz, 1 H) ppm. LC/MS = 98.0 %, 328.1 (APCI-)
実施例76。P―001の準備。
【0317】
《反応工程式29》
【化103】

【0318】
2―メトキシ―5―メチル―3´―ニトロ―ビフェニル(I―69)の統合:2メトキシ5―メチルフェニル臭素酸(1.65g、10mmol)、3―ニトロ―ヨード・ベンゼン(2.49g、10mmol)、K2CO3(2.76g、20mmol)、メタノール(75ml)のパラジウム(II)酢酸塩(112mg、0.5mmol)および水(15ml)の反応混合物は、終夜rtで撹拌された。反応混合物は、薄められたNa2S2O7水、水、塩水によって、洗われる酢酸エチル(300ml)で希釈されて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、I―69の2.5g(100%)は、得られた。
【0319】
5―ブロモメチル―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―70)の統合:四塩化炭素(150mL)の合成I―69(2.43g、10mmol)の混成に、rt。の臭素(1.76g、11mmol)は、加えられた。反応混合物は、1時間間の太陽灯の下で、80oCで撹拌された。溶媒の除去の後、残りは、合成I―70の2.1g(65%)を与えるために、ジエチル・エーテル(15mL)/Hexane(15mL)によって、洗われた。
【0320】
5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(P―001)の合成:I―70(300mg、0.93mmol)、4―フルオロ・フェニルboronicな酸(196mg、1.4mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(52mg、0.2mmol)、K3PO4(394mg、1.86mmol)、DME(5ml)のパラジウム(II)酢酸塩(22mg、0.1mmol)、エタノール(0.5ml)および水(0.5ml)の反応混合物は、アルゴンの下で終夜80oCで撹拌された。反応混合物は、ジエチル・エーテル(40ml)(水(塩水)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥する)で希釈された。溶媒の除去の後、残りは、P―001 の200mg(60%)を与える溶離剤として、酢酸エチル/Hexaneを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.05 - 7.14 (m, 3H), 7.22 - 7.34 (m, 4H), 7.65 - 7.78 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8.2, 1.34 Hz, 1 H), 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 97.4% purity TSI(+) = 308.6 (M-29).
実施例77。P―494の準備。
【0321】
5―(4―フルオロ―ベンジル)―3、´―ニトロ―ビフェニル―2―ol(P―494)の合成:化合物の混成に、ジクロロメタン(15ml)のP―001(200mg、0.59mmol)は、N2の下の―78oCの付加的なBBr3(ジクロロメタン、1.78ml、1.78mmolの1M)であった。反応混合物は、終夜rtに―78oCで撹拌された。反応混合物は、水で希釈されて、ジクロロメタン(2×20ml)により抽出された。ジクロロメタン層は、水(2×40ml)(塩水)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、P―494の180mg(94%)を与える溶離剤として、酢酸エチル/Hexaneを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.94 (2H, s), 4.83 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, m), 7.07 - 7.17 (4H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.85 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.40 (1H, m). MS(APCI-): 322.1 (M-1) LC-MS: 97 %.
実施例78。P―067の準備。
【0322】
(7)2―ジフルオロメトキシ―5―(4―フルオロ―ベンジル)―3、´―ニトロ―ビフェニル(P―067)の合成:合成P―494(100mg、0.3mmol)の混成およびDMF(6ml)のNaOH(40mg、1mmol)に、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(228mg、1.5mmol)は、加えられた。反応混合物は、終夜50oCで撹拌された。溶媒の除去の後、残留物は、水(40mL)で希釈されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。複合有機抽出液は、水(4×30ml)(塩水)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、P―067の45mg(40%)を与える溶離剤として、ジクロロメタン/Hexaneを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 4.00 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7.00 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8 and 8 Hz), 7.80 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.32 (1H, m) ppm. MS(APCI-): 373.1 (M-1) LC-MS: 98 %.
【0323】
実施例79。P―022の準備。
【化104】

【0324】
2´―メトキシ―5´―[1,2,4]トリアゾール―1―イルメチル―ビフェニル―3カルボン酸酸メチル・エステル(P―022)の合成。この溶液がそうであった45分のToのための1,4―ジオキサン(50mL)の3―メトキシカルボニルフェニル臭素酸(816mg、4.53mmol)が窒素の下にビス(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(106mg、0.151mmol)および1Mの水性炭酸ナトリウム(9mL)を加えた及び、窒素流はI―110(810mg、3.02mmol)の解決によって、泡立った。反応は、終夜85度Cまで加熱された。反応は、室温に冷やされて、酢酸エチル(150mL)で希釈された。有機溶液は水(5×100mL)によって、洗われた。そして、塩水(100mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)および溶媒が真空下で除去された。残りは0―2%によって、ヘキサンの50%の酢酸エチルを有するフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィが続くジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、残り洗濯は酢酸エチル(10mL)に溶解した。有機溶液は、酢酸エチル(2×10mL)により抽出される水(2×10mL)および洗濯によって、洗われた。複合酢酸エチル抽出物は水(3×10mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、熱いジエチルエーテル(2mL)に溶解することによって、再結晶した、添加ヘキサン(3mL)、窒素流の下でジエチルエーテルを除去すること。製品は、白色固体としてP―022(233.6mg、23.9%は、降伏する)を与えるために、ヘキサン(3×3mL)により濾過されて、洗われた。
【0325】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.15 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.066 (s, 1H), 8.019-7.999 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.989 (d, J = 9.20, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm.
【0326】
LCMS = 99.0% purity. MS(APCI+) = 324.1 (M+1).
実施例80。P―044の準備。
【化105】

【0327】
1―(3―ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―044)の合成。溶液がそうであった10分のToのためのDMF(40mL)のベンゾ[1,3]ジオキソール5―イル―臭素酸(345mg、2.08mmol)が窒素の下にビス(ジ・ベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(120mg、0.208mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(109mg、0.416mmol)および1Mの水性炭酸ナトリウム(6.25mL)を加えた及び、窒素流はI―110(500mg、1.87mmol)の解決によって、泡立った。反応は、窒素雰囲気の下で80度Cまで加熱されて、16h撹拌された。残りの停止が酢酸エチル(50mL)で希釈された及び、溶媒のほぼ3/4は真空下で除去された。有機溶液は水(3×50mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)、塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が減圧の下で除去された。製品は0―1%によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィによって、二回精製された。そして、黄色の油としてP―044(296.1mg、51%は、降伏する)を与えるためにジクロロメタンの0―25%のアセトンが続いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.89 (2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+) = 310.1 (M+1). HPLC (220 nm); 97.7%. [Water and acetonitrile with 0.05% trifluroacetic acid, Column: Symmetry C18 (250 x 4.6 mm, 5 um), Gradient, Flow = 1.0 ml/min, Wash = CAN, Inj vol. = 10ul, Retention time = 21.2 min]
【0328】
実施例81。P―058の準備。
【化106】

【0329】
1―(3´―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―058)の合成。この溶液がそうであった10分のToのための1,2―ジメトキシエタン(5mL)の3フルオロフェニル臭素酸(172mg、1.23mmol)が窒素の下にトリ・フェニル・ホスフィン(58.8mg、0.112mmol)、固体炭酸カリウム(463mg、3.36mmol)、エタノール(1mL)、水(1mL)およびパラジウム(II)酢酸塩(25.1mg、0.112mmol)を加えた及び、窒素流はI―110(300mg、1.12mmol)の解決によって、泡立った。反応は、18hのための100度Cで撹拌された。溶媒は真空下で除去された、そして、残りが酢酸エチル(50mL)において、始められた。残留するパラジウムが有機抽出物が硫酸ナトリウムを通じて乾燥して水(2×50mL)、塩水、50mLによって、洗われた及び濾過されて、真空下で除去された,有機溶液は飽和水性塩化アンモニウム(50mL)によって、洗われた。粗生成物は5%によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。そして、5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出している第2のフラッシュ・シリカゲルカラムが続いた。このように得られた固体は、ジエチルエーテル(5mL)およびヘキサン(10mL)において、再結晶して、フィルターに通されて、P―058を与えるために、ヘキサン(5mL)によって、洗われた(65mg、21%は、降伏する)白色粉体として。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0 % purity. MS:(APCI+) = 284.1 (M+1).
実施例82。P―081の準備。
【化107】

【0330】
2´―メトキシ―5´―[1,2,4]トリアゾール―1―イルメチル―ビフェニル―3―カルボニトリル(P―081)の合成。窒素流はガスを除去することが5分間続けられた及び溶液がそうであった15分のToのための1,2―ジメトキシエタン(5mL)の3―シアノフェニル臭素酸(121mg、0.821mmol)がエタノール(0.5mL)および水(0.5mL)を加えた及びI―110(200mg、0.746mmol)の解決で泡立った。溶液がそうであったToは窒素の下で同時に固体炭酸カリウム(309mg、2.24mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(39.1mg、0.149mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(16.7mg、0.0746mmol)を加えた。反応は、80度Cまで加熱されて、終夜加熱で撹拌された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは酢酸エチル(30mL)で希釈された。そして、使いきった触媒がろ過して取り除かれた,水(2×30mL)によって、洗われた、そして、複合水性層が酢酸エチル(30mL)により抽出された。複合有機抽出液は飽和水性塩化アンモニウム(50mL)、水(2×50mL)、塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは白色固体を与えるために3―15%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、それはジエチルエーテル(10mL)によって、粉末にされて、濾過されて、白色固体としてP―081(112.8mg、52%は、降伏する)を与えるためにジエチルエーテル(2×5mL)によって、洗われた。
【0331】
1 H NMR (400 MHz CDCl3) 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5, 1H), 7.61 (dt, J = 8.0 Hz, 1.3, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) ppm. MS(ESI+)= 291.4 (M+1).
【0332】
実施例83。P―082の準備。
【化108】

【0333】
1―(2´―メトキシ―5´―[1,2,4]トリアゾール―1―イルメチル―ビフェニル―3―イル)―エタノン(P―082)の合成。窒素流はガスを除去することが5分間続けられた及び溶液がそうであった20分のToのための1,2―ジメトキシエタン(5mL)の3―アセチルフェニル臭素酸(135mg、0.821mmol)がエタノール(0.5mL)および水(0.5mL)を加えた及びI―110(200mg、0.746mmol)の解決で泡立った。溶液がそうであったToは窒素の下で同時に固体炭酸カリウム(309mg、2.24mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(39.1mg、0.149mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(16.7mg、0.0746mmol)を加えた。反応は、80度Cまで加熱されて、終夜加熱で撹拌された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは、酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機溶液は水(3×50mL)によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)、塩水、50mLが硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭において、脱色される。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、3―15%によって、粘着性のゴムとしてP―082(109.1mg、48%は、降伏する)を与えるために10%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているシリカゲル予備のプレートが続くジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 67.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm. LCMS = 99.5% purity. MS(APCI+)= 308.1 (M+1).
実施例84。P―084の準備。
【化109】

【0334】
1―(6―メトキシ―3´―トリフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―084)の合成。P―084は、P―081のために使われた同じ反応条件によって、I―110(200mg、0.746mmol)および3トリフルオロメトキシフェニル臭素酸(169mg、0.821mmol)から総合された。真空下で溶媒の除去の後、残りは、酢酸エチル(30mL)で希釈されて、水(30mL)によって、洗われた。水様の洗濯は酢酸エチル(30mL)により抽出された、そして、複合有機抽出液は水(2×50mL)によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)、塩水、50mLが硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色される。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、黄色の油(187.3mg、54%は、降伏する)としてP―084を与えるために5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48-7.48 (brm, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm.LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 350.1 (M+1). 実施例85。準備P―085。
【化110】

【0335】
1―(6―メトキシ―3´―メチルスルファニル―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―085)の合成。P―085は、P―081と同じ条件を使用しているI―110(200mg、0.746mmol)および3メチルスルファニルフェニル臭素酸(138mg、0.821mmol)から総合された。反応は、以下によって、興奮していた:酢酸エチル(30mL)によって、薄くなること、そして、水(30mL)によって、洗うこと。水様の洗濯は酢酸エチル(30mL)により抽出された、そして、有機抽出物は組み合わさった。そして、水(2×50mL)によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)、塩水、50mLが活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、樹皮の黄色いユーカリノキとしてP―085(117.1mg、50%は、降伏する)を与えるために5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm.
【0336】
LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 312.1 (M+1).
実施例86。P―086の準備。
【化111】

【0337】
1―(6,3´―Diメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―086)の合成。P―086は、P―081と同じ条件を使用しているI―110(200mg、0.746mmol)および3メトキシphenylbronicな酸(125mg、0.821mmol)から総合された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは酢酸エチル(30mL)において、懸架された。そして、有機抽出液が組み合わさった及び、水(30mL)(酢酸エチル(30mL)により抽出される水様の洗濯)によって、洗われた。有機抽出液は水(3×30mL)によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム(30mL)、塩水、30mLが活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、黄色の油としてP―086(148.9mg、68%は、降伏する)を得るために5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) 8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.82 (s, 6H) ppm. LCMS= 100% purity MS(APCI+) = 296.1 (M+1).
実施例87。P―102の準備。
【化112】

【0338】
3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェノール(P―102)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(0.30g、0.93mmol)、3ヒドロキシフェニル臭素酸(0.19g、1.40mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(49mg、0.19mmol)、K3PO4(0.40g、1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)であった。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間泡立たれた及び、パラジウム(II)酢酸塩(21mg、0.09mmol)は加えられた。反応は、18時間のN2の下で、80oCで撹拌された。20mLの水および20mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×15mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、淡黄色油としてP―102の177mg(57%)を得るために、15%の酢酸エチル/Hexanesを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.72 (s, 1 H) 6.62 - 6.72 (m, 2 H) 6.79 (d, J =7.7 Hz, 1 H) 6.94 (d, J =8.3 Hz, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J =7.8 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J =8.2, 1.34 Hz, 1 H) 8.39 (t, J =1.8 Hz, 1 H) ppm. MS: (APCI-) 335.1
実施例88。P―103の準備。
【化113】

【0339】
[3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メタノール(P―103)の合成。3ヒドロキシベンジル臭素酸を使用することを除いて、P―102のために用いられた同じ手順が、用いられた。標題化合物P―103は、黄色の油として得られた(209mg、64%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.62 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 4.67 (d, J =5.6 Hz, 2 H) 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 5 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J =7.7 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J =8.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ppm. LC/MS = 96.8%, (APCI-) 349.1
実施例89。P―104の準備。
【化114】

【0340】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(P―104)の統合。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、添加2―ヒドロキシピリジン(74mg、0.78mmol)、K2CO3(0.24g、1.71mmol)、I―70(0.30g、0.94mmol)および3mLのDMEであった。混合は、18時間の80oCで撹拌された、そして、室温(固体を取り除くためにフィルタ処理)に冷却して、集中した。残りは、30% ― 黄褐色の固体としてP―104の124mg(40%)を得る75%の酢酸エチル/ヘキサン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (500 MHz ,CDCl3) 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 5 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 6.17 (td, J = 1.2, 6.7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H) ppm. 13C NMR (125 MHz ,CDCl3) δ 162.8, 156.4, 148.3, 139.8, 139.6, 137.3, 135.8, 130.9, 130.1, 129.3, 129.1, 128.7, 124.7, 122.2, 121.6, 111.9, 106.5, 55.9, 51.7 ppm. LC/MS = 96.7%, 337.1 (APCI+).
実施例90。P―105の準備。
【化115】

【0341】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェノール(P―105)の中で合成、撹拌棒を有する20mLのバイアルがそうであったIntoは、I―70(0.30g、0.93mmol)、2―ヒドロキシフェニル臭素酸(GS39)(0.19g、1.40mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(49mg、0.19mmol)、K3PO4(0.40g、1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)を加えた。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間泡立たれた及び、パラジウム(II)酢酸塩(21mg、0.09mmol)は加えられた。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。5mLの水および5mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、黄色の油としてP―105の120mg(38%)を産出するために、15%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.80 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 4.74 (s, 1 H) 6.78 (d, J =7.8 Hz, 1 H) 6.90 (t, J =7.5 Hz, 1 H) 6.94 (d, J =8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.53 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J =7.8 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J =8.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.38 (t, J =1.8 Hz, 1 H) ppm. MS: 334.1 (APCI-)
実施例91。P―119の準備。
【化116】

【0342】
5―フルオロ―2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェノール(P―119)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(0.30g、0.93mmol)、4―フルオロ―2ヒドロキシフェニル臭素酸(0.22g、1.40mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(49mg、0.19mmol)、K3PO4(0.40g、1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)であった。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間泡立たれた及び、パラジウム(II)酢酸塩(21mg、0.09mmol)は加えられた。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。5mLの水および5mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、淡黄色油としてP―119の24.3mg(7%)を得るために1:1のジクロロメタン/Hexanesを使用している準備のTLCが続く15%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 5.07 (br s, 1 H) 6.55 (dd, J =9.8, 2.6 Hz, 1 H) 6.61 (td, J =8.4, 2.55 Hz, 1 H) 6.94 (d, J =8.3 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J =8.3, 6.7 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.54 (t, J =8.0 Hz, 1 H) 7.81 (d, J =7.7 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J =8.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J =1.8 Hz, 1 H) ppm. LC/MS = 97.2%, 352.1 (APCI-)
実施例92。P―134の準備
【化117】

【0343】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―安息香酸メチル・エステル(I―121)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(0.30g、0.93mmol)、2メトキシcarbonylphenylboronicな酸(0.18g、1.02mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(49mg、0.19mmol)、K3PO4(0.40g、1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)であった。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間泡立たれた及び、パラジウム(II)酢酸塩(21mg、0.09mmol)は加えられた。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。5mLの水および5mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、無色油状物としてI―121の241.0mg(69%)を産出するために、10%のアセトン/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化118】

【0344】
[2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メタノール(P―134)。4mLがTHFを乾燥させる及び、撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は加算I―121(126.5mg、0.34mmol)であった。DIBAL―H(0.84mL、0.84mmol、ヘキサンの1.0M)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。反応は、30分間の0oCで撹拌された。水性1N HCl(1mL)は、5mLの水が続いて加えられた。水溶液は、酢酸エチル(3×10mL)により抽出された。有機ものは、結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。製品は、無色油状物としてP―134の71mg(66%)を産出するために、12%のアセトン/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.44 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.38 (t, J = 1.7 Hz, 1 H). LC/MS = 99.9%, 349.1 (APCI-).
実施例93。P―108の準備
【化119】

【0345】
1―(6―メトキシ―3´―メトキシ・メチル―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―108)の合成。P―108は、P―081と同じ条件を使用しているI―110(200mg、0.746mmol)および3メトキシメチルフェニル臭素酸(136mg、0.821mmol)から総合された。反応は、真空下で除去される室温および溶媒に冷やされた。残りは酢酸エチル(30mL)において、懸架された。そして、有機抽出液が組み合わさった及び、水(30mL)(酢酸エチル(30mL)により抽出される水様の洗濯)によって、洗われた。有機抽出液は水(3×30mL)によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム(2×30mL)、塩水、30mLが活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、0―25%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製されて、黄色の油としてP―108(49.0mg、19%は、降伏する)を得るために1%によって、3つの開発のためのジクロロメタンのアセトンを溶出しているシリカゲル予備のプレートに動いた。
【0346】
1H NMR (CDCl3) d: 8.444 (s, 1H), 7.849 (s, 1H), 7.44-7.354 (m, 4H), 7.295-7.280 (m, 2H), 7.104-7.086 (m 1H), 5.435 (s, 2H), 4.472 (s, 2H), 3.805 (s, 3H), 3.350 (s, 3H).
【0347】
LCMS=100.0%純度。MS(APCI+)=310.1(M+1)。実施例94。P―495の準備
【化120】

【0348】
1―(3´―メタンスルホニル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―495)の合成。P―495は、P―081まで類似のproceedureによって、I―110(200mg、0.746mmol)および3メタンスルホニルフェニル臭素酸(136mg、0.821mmol)から総合された。完成に、水様の洗濯が酢酸エチル(2×30mL)により抽出された及び、残りは酢酸エチル(20mL)、洗われる、20mLにおいて、懸架された。有機抽出液は水(3×50mL)、飽和水性塩化アンモニウム(2×50mL)および塩水(50mL)により結合されて、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。不純生成物は、ジクロロメタンの5―15%のアセトンによって、そして、シリカゲル上の分離によって、P―495(145.0mg、57%は、降伏する)を与えるために5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出している予備の金属板を溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.09-8.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.97-7.90(m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
【0349】
LCMS=100.0%純度。MS(APCI+)=344.0(M+1)。
実施例95。P―163の準備。
【0350】
《反応工程式30》
【化121】

【0351】
2―ブロモ―6―(4―フルオロ―ベンゾイル)―3メトキシ・ベンゾニトリル(I―123)の合成。conの(2―アミノ―3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―(4―フルオロ―フェニル)―メタノン(I―122、0.32g、1.0mmol)の冷やされた(0oC)溶液に。HCl(1.5mL)溶液を加えたNaNO2(0.065g、0.95mmol)。反応混合物は0oCで10分間撹拌された。そして、それから0oCで水(0.5mL)のCu(I)CN(0.031g、1.2mmol)および5分にわたるトルエン(1mL)の懸濁液に加えられた。反応混合物は室温にゆっくり暖められた。そして、2hのための室温で、それから30分間の50oCで撹拌された、反応はジクロロメタン(3×5mL)により抽出された、そして、複合有機抽出液は塩水によって、洗われて、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、白色固体としてI―123(0.201g、61%は、降伏する)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0352】
2―ブロモ―6―(4―フルオロ―ベンジル)―3メトキシ・ベンゾニトリル(I―124)の合成:トリ・フルオロ酢酸(1.0mL)のI―123(0.15g、0.45mmol)の解決に、トリエチルシラン(0.55g、4.5mmol)は、加えられた。反応混合物は20hのための室温で撹拌された。そして、白色固体としてI―124(0.14g、94%は、降伏する)を産出するために真空下で凝集した。
【0353】
3―(4―フルオロ―ベンジル)―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―カルボニトリル(P―163)の合成:I―124(0.14g、0.42mmol)まで、3ニトロフェニル臭素酸(0.07g、0.44mmol)、PPh3(0.05g、0.21mmol)、K2CO3(0.02g、0.16mmol)およびPd(OAc)2(0.01g、0.06mmol)は、添加ジオキサン(10mL)およびEtOH―H2O(1:1、5mL)であった。反応は、5分間のArgon流によって、ガスを除去された。反応は、それから18hのためのArの下で、85oCで撹拌された。H2O(40mL)およびジクロロメタン(40mL)が加えられた及び、反応は室温(真空下で集中される)に冷やされた。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、オフホワイトの固体としてP―163(0.07g、46%は、降伏する)を産出するために、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 8.12-8.26 (m, 2 H), 7.54-7.62 (m, 2 H), 7.1-7.2 (m, 3 H), 6.9-7.04 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H); MS(APCI+): 383.1 (M+1).
実施例96。P―169の準備
【化122】

【0354】
1―(3´―メタンスルフィニル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―[1,2,4]トリアゾール(P―169)の合成。水溶液(1mL)の重量による30%の過酸化水素は、氷酢酸(9mL)で希釈された。氷酢酸(300uL)のP―085(38.1mg、0.111mmol)の解決は室温で、撹拌された、そして、過酸化水素溶液は滴下状に加えられた(107uL全溶液、3.78mgの過酸化水素、0.111mmol)。反応は、室温で、1h撹拌された。完成の後、固体炭酸ナトリウムは、混合に加えられた(〜100 mg)。反応は、水(500uL)で希釈されて、酢酸エチル(3×1mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、P―169(25.6mg、70%は、降伏する)を与えるために、終夜高い真空の下で乾燥した。
【0355】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.76 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.4% purity. MS(APCI+) = 328.1 (M+1).
実施例97。P―530の準備
【化123】

【0356】
(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(I―127)の合成。I―126(108mg、0.28mmol)、Fe粉、55mg、0.98mmol、NH4Cl(75mg、1.40mmol)の中止(水(1mL)が80oCで2時間かきまぜられた及び、エタノール(3mL)の)。完成に、反応は、セライトにろ過して、酢酸エチルによって、洗われて、真空下で集中された。残りは、酢酸エチルにおいて、始められて、飽和水性NaHCO3によって、洗われた。複合抜粋は、樹皮の黄色いユーカリノキとして化合物にI―127(90mg、90%は、降伏する)を与えるために、真空下で集中された。
【化124】

【0357】
N―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―アセトアミド(I―128)の合成。ピリジン(2mL)および無水酢酸(35uL、0.37mmol)のI―127(88mg、0.25mmol)の解決は、2時間の室温で撹拌された。反応は、酢酸エチルで希釈されて、1N水性HClによって、洗われた。複合抜粋は、Na2SO4を通じて乾燥して、白色固体としてI―128(21mg、21%は、降伏する)を与えるためにジエチルエーテルによって、粉末にされた固体に集中された。
【化125】

【0358】
N―{4―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―1―ヒドロキシエチル]―フェニル}―アセトアミド(P―530)の合成。反作用が飽和水性NH4Clの追加によって、消滅した,THF(1mL)のI―128(18.4mg、0.046mmol)およびメチル・マグネシウム臭化物(46uL、0.14mmol、エーテルの3.0M)の混成は10分間の室温で撹拌された..反応は酢酸エチルにより抽出された、そして、複合抽出物は塩水によって、洗浄力があって、Na2SO4を通じて乾燥して、真空下で集中した。残りは、白色固体としてP―530(4.6mg、24%は、降伏する)を与えるためにいかなる残留する無機不純物も除去するために、SiO2にろ過した。1H NMR (400 MHz, ,DMSO-d6) 9.85 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.34 (m, 4 H), 7.29 - 7.21 (m, 3 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
【0359】
P―560およびP―561の浄化
【化126】

【0360】
P―530の鏡像異性体は、半分取対掌性HPLCにより分離された。注入のためのサンプルは、暖かいEtOHに溶かされた。使用する柱は、Chiralpack AD(250のX 20mm、10um)であった。移動位相は15%のEtOH、85%のヘキサン、0.2%のDEAによって、であった。そして、9.9mL/分にisocraticだった、分数が分数を手動で変えることによって、集められた及び、注入量は385uLであった。UV検出が254ナノメートルでセットされた及び、実行時は60分であった。集められる第1の鏡像異性体の保持時間はP―560である33.2分であった、そして、第2の鏡像異性体はP―561である41.5分であった。
【0361】
各断片の対掌性純度は、それからChiralpack AD柱(250×4.6mm、5um)を用いた分析スケール対掌性HPLCにより測定された。移動位相は15%のEtOH、85%のヘキサン、0.2%のDEAによって、であった。そして、1.0mL/分にisocraticだった、注入量は10uLであった、実行時は30分であった、そして、UV検出は254ナノメートルでセットされた。それぞれ、保持時間が12.3および14.9分であった及び、第一のracemicな混合のサンプルは注入された。鏡像異性過剰が100.0%であると決定された及び、P―560の保持時間は12.3分であった。鏡像異性過剰が99.2%であると決定された及び、P―561の保持時間は15.0分であった。
【0362】
P―560およびP―561の絶対の立体化学は、わかっていない。構造の立体化学は、任意に引き出された。
【0363】
N―{4―[(R)―1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―1―ヒドロキシエチル]―フェニル}―アセトアミド(P―560)。
【0364】
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 9.85 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.41 - 7.37 (m, 2 H), 7.29 - 7.22 (m, 3 H), 7.19 - 7.14 (m, 1 H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 5.67 (br. s., 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
【0365】
N―{4―[(S)―1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―1―ヒドロキシエチル]―フェニル}―アセトアミド(P―561)。
【0366】
1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 9.85 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.41 - 7.36 (m, 2 H), 7.29 - 7.21 (m, 3 H), 7.20 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H)
実施例98。P―547の準備
【0367】
《反応工程式31》
【化127】

【0368】
3つの´―Chloro―2メトキシ・ビフェニル(I―16)の統合。水(10mL)およびメタノール(50mL)の2―iodoanisol(3.00g、12.8mmol)、3―クロロフェニル臭素酸(2.41g、15.4mmol)および炭酸カリウム(3.54g、25.6mmol)の中止は20分間の窒素流により除去された。溶液が終夜室温で、かきまぜられた(18h)及び、停止がそうであったToはパラジウム(II)酢酸塩(57.6mg、0.2564mmol)を加えた。反応に、添加酢酸エチル(100mL)および水(100mL)であった。層は切り離された。そして、水性層が酢酸エチル(100mL)によって、及び有機抽出液が結合された,抽出された。塩水(150mL)(活性炭により脱色される)が硫酸ナトリウムを通じて乾燥した及び、有機溶液は水(2×150mL)によって、洗われた、そして、溶媒が減圧の下で除去された。結果として生じる残りは、無色油状物としてI―16(2.50g、89%は、降伏する)を与えるために10―30%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz CDCl3) 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.05-6.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
【0369】
(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―ニトロフェニル)―メタノン(I―129)の合成。ニトロベンゼン(6mL)のI―16a(1.50g、6.86mmol)の溶液は、氷水浴の0oCまで冷やされた。三塩化(1.10g、8.23mmol)アルミニウムは付加的なportionwiseであった、そして、溶液は1hのための0oCで攪拌された。溶液に、加えられた、4―ニトロ―ベンゾイル塩化物(1.53g、8.23mmol)および反応は、室温に加温を許容して、20h撹拌された。溶液は、100mLの氷水混合に注入されて、2hかきまぜられた。黄色の油は酢酸エチル(2×100mL)に抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。生のI―129に結果として生じる油を与えるために真空下で除去される溶媒がI―129(1.66g、66%は、降伏する)を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの10―33%の酢酸エチル)により精製された及び、抜粋は飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)、水(2×150mL)および塩水(150mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)によって、洗われた。
【0370】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 8.35-8.34 (m, 2H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.51-7.51 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
MS(APCI+) = 304.1 (M - 63.0)
【0371】
3´―クロロ―2―メトキシ―5―[ビス二次―(4―ニトロフェニル)―メチル]―ビフェニル(I―130)の合成。ジクロロメタン(10mL)のI―129(500mg、1.36mmol)の解決は、窒素により除去された。結果として生じるオレンジ溶液が氷水浴の0oCまで冷やされた及び、溶液に、duetro―トリ・フルオロ酢酸(3.91g、34.0mmol)は加えられた。45分にわたって賢明なナトリウム・ホウ素を含有する重水素化物(569mg、13.6mmol)部は、溶液に、ゆっくり加えられた反応は、混合が室温に熱がはいることができて、終夜撹拌された。反応は、飽和水性重炭酸ナトリウムを有するpH 9にbasifiedされて、酢酸エチル(75mL)に抽出された。抜粋は水(2×50mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、I―130(500mg、定量的収率。)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの10%の酢酸エチル)により精製された。
【0372】
1H NMR (400 MHz CDCl3) 8.16-8.14 (m, 2H), 7.489-7.48 (m, 1H), 7.37-7..26 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
【0373】
4―[Bisdeutero―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メチル]―フェニル・アミン(I―131)の合成。エタノール(5mL)および水(1.6mL)のI―130(440mg、1.24mmol)、鉄の粉(241mg、4.33mmol)および塩化アンモニウム(337mg、6.31mmol)の懸濁液は、1hのための室温で、そして、30分間の100oCで撹拌された。エタノールは、減圧(水(50mL)で希釈される反応)の下で除去されて、酢酸エチル(2×50mL)により抽出された。複合抜粋は水(2×50mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒がオレンジ油としてI―131(279mg、70%は、降伏する)を与えるために真空下で除去された。
【0374】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.43 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.93-6.910 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57-6.55 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (s, 2H).
【0375】
{4―[Bisduetero―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メチル]―フェニル}―尿素(P―547)の合成。水(15mL)および氷酢酸(7.5mL)のI―131(270mg、0.829mmol)およびナトリウム・シアン酸塩(107.7mg、1.66mmol)の懸濁液は、朝まで室温で、撹拌された。溶液に、水性飽和重炭酸ナトリウム(10mL)は加えられた、そして、反応は酢酸エチル(50mL、25mL)により抽出された。抽出物は化合した。そして、水(50mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒がオレンジ・ガムとしてP―547を与えるために真空下で除去された。材料は、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの10―25%の酢酸エチルによって、抜き取っている)により精製されて、白色粉体としてP―547(111mg、36%は、降伏する)を与えるために、水(10mL)およびイソプロパノール(8mL)において、再結晶された。
【0376】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.40 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H0, 7.09-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
LCMS = 96.9% purity. MS(APCI+) = 369.1 (M+1), 326.1 (M-42.0).
HPLC (254 nm); 96.6%. [Mobile Phase A and Mobile Phase B = Water and Acetonitrile, Symmetry C18, (250 x 4.6 mm, 5 um), Flow=1.0 mL/min, Inj. Wash = ACN, Inj. Vol.= 10 uL. Retention time = 28.37 min]
【0377】
実施例99。P―537、P―538、およびP―539の準備。
【0378】
《反応工程式32》
【化128】

【0379】
(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―ニトロフェニル)―メタノン(I―133)の合成。4―ニトロ―ベンゾイルの溶液に、ニトロベンゼン(6mL)の塩化物(1900mg、10.2mmol)は、0oCで三塩化(1360mg、10.2mmol)添加アルミニウムであった。ニトロベンゼン(1mL)の3つの´―クロロ―6―フルオロ―2メトキシ・ビフェニル(2.01g、8.5mmol)が0oCで加えられた及び、混合は室温に熱がはいることができて、1h(0oCまで冷やされる)のための室温で撹拌された。反応混合物は、室温に熱がはいることができて、24hを撹拌した。反応混合物は―10oCまで冷やされて、水(2×10mL)、飽和aqueuos重炭酸ナトリウム(10mL)、塩水(30mL)によって、洗われて氷水(50mL)(酢酸エチル(2×25mL)により抽出される)により急冷されて、Na2SO4を通じて乾燥された..溶媒の濾過および除去の後、原油は、I―133(3.00g、91%は、降伏する)を与えるために、エーテル―ヘキサンから結晶化により浄化された。
【0380】
二次―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―ニトロフェニル)―メタノール(P―537)の合成。THF―D2O(1:1、20mL)のI―133(500mg、1.25mmol)の混成に、0oCのNaBD4(190mg、3.1mmol)は、加えられた。反応混合物は、室温に熱がはいることができて、24h撹拌された。混合物は、氷水(100mL)に注入されて、水性飽和NH4Cl(5mL)により中和されて、酢酸エチル(3×30mL)により抽出されて、水(20mL)によって、洗われて、塩水(30mL)で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、P―537(350mg、70%は、降伏する)を与える溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0381】
1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.23-7.37 (m, 5 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H). Calc.388.8; APCI+(M-OH): 371.1, 100%.
【0382】
二次―(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(P―538)の合成。酢酸エチル(10mL)のP―537(300mg、0.7mmol)の混成に、Pd/C(10%、450mg、4mmol)は、室温で、加えられた。混合が60分間のHydrogen空気(30psi)の下のshackenであった及び、反応vessleは封止された。固体はフィルターに通された、そして、濾過水は粗生成物を与えるために集中された。原油は、溶離剤として酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化されて、そして、P―538(45mg、16%は、降伏する)を得るために、準備TLCによって、更に浄化された。
【0383】
1H NMR (CDCl3 ,400 MHz) 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23-7.37 (m, 4 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.10 (s, 1 H). Calc.358.8; APCI+(M-OH): 341.1, 91%.
【0384】
(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(I―134)の合成。中でI―133(500mg、1.2mmol)の解決に、EtOH―H2O(1:1、15mL)は付加的な固体のNH4Cl(200mg、4mmol)および鉄の粉(150mg、3mmol)であった、そして、反応は72hのための室温で撹拌された。混合物は、水(50mL)に注入されて、酢酸エチル(3×30mL)により抽出されて、水(20mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、filtreredされた。溶媒は、I―134(380mg、82%は、降伏する)を得るために、真空下でrermovedされた。
【0385】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―尿素(P―434)の合成。THF(4mL)が加えられた及び、ピリジン(1mL)のI―134(220mg、0.7mmol)の解決に、反応が36hのための室温で撹拌した及び、trimethylsilylisocyanateする(1mL、過剰)。混合は、25mLの氷水溶液に注入された。停止に、飽和水性重炭酸ナトリウム(5mL)は加えられた、そして、結果として生じる混合は2hのための室温で撹拌された。混合物は、酢酸エチル(3×30mL)(水(20mL)によって、洗われる)および塩水(30mL)により抽出されて、Na2SO4を通じて乾燥して、filtredした。溶媒は真空下で除去された、そして、粗生成物はP―434(50mg、20%は、降伏する)を得る溶離剤として酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
【0386】
{4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―ヒドロキシ―二次―メチル]―フェニル}―尿素(P―539)の合成。THF(5mL)およびD2O(2mL)のP―434(50mg、0.13mmol)の混成に、0oCのNaBD4(50mg、0.25mmol)は、加えられた。反応混合物は、室温に熱がはいることができて、24h撹拌された。反応混合物は20mLの氷水に注入された。そして、NH4Clにより中和された、(座った。2mL)、酢酸エチル(3x10 mL)により抽出されて、水(10mL)および塩水(10mL)によって、洗われる。有機層は、Na2SO4(フィルターに通される)および真空下で除去される溶媒を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、P―539(12mg、26%は、降伏する)を与えるために、準備TLCにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz) d: 8.45 (s, 1 H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41-7.44 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H) ppm. Calc.401.85; APCI+(M-OH): 384.1, 98.6%.
実施例100。P―541の準備
【化129】

【0387】
[4―(3´―クロロ―6―エトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―541)。P―421(66mg、0.19mmol)、K2CO3(39mg、0.28mmol)およびアセトン(2mL)のEtI(23uL、0.28mmol)の中止は、50oCで16時間撹拌された。EtIのさらに50uLおよびK2CO3の80mgは、反応が50oCで4h撹拌された付加的なamdであった。反応が60oCで2hを撹拌した,反応に、80mgのCs2CO3および50uLのEtIは加えられた、そして、反応は集中された。粗生成物は20%、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることをpurificatedされた−30%のAcetone/DCMは白色固体として標題化合物にP―541(37mg、51%)を与えた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.45 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.34 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.19 - 7.13 (m, 2 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 1.31 - 1.18 (m, 3 H). LC/MS = 96.5%, 381.1 (APCI+).
実施例101。P―542の準備
【化130】

【0388】
{4―[6―(2―アミノ・エトキシ)―3、´―クロロ―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―542)。P―421(100mg、0.28mmol)、2―ブロモ・エチルアミン・ハイドロ臭化物(204mg、8.8mmol)、Cs2CO3(600mg、18.4mmol)およびアセトン(10mL)の沃化ナトリウム(20mg)の懸濁液は、20hのための還流で撹拌された。反応混合物はそれからジクロロメタンと水の間に部分であった、そして、有機層は1N HClが続く1N NaOHにより抽出された。酸性抽出物は、ジクロロメタンを有する抽出が続くNaOHの追加によって、pH 10に合った。残りが固体としてP―542(9mg、8.1%は、降伏する)を得るためにジクロロメタン:メタノール(9:1)によって、色層分析された及び、溶媒は真空内で除去された。
【0389】
1H NMR (CDCl3) 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.11 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.11 (m, 1H), 6.89 - 6.92 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5 Hz, 2H), APCI (M+1; 396.1) LCMS 95%.
実施例102。P―543の準備
【化131】

【0390】
{4―[3´―クロロ―6―(テトラヒドロ―フラン―2―ylメトキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―543)。フェノールP―421(100の中で混合mg、0.28mmol)、DMF(2mL)のK2CO3(78mg、0.56mmol)が24hのための80度Cで加熱された及び、臭化(50mg、0.28mmol)テトラヒドロ・フルフリル。この混合物に、反応が6hのための100度Cで動いた及び、K2CO3(78mg)、NaI(10mg)および臭化(50mg)テトラヒドロ・フルフリルは加えられた。ジクロロメタン層が塩水によって、洗われた,混合は室温に冷やされて、ジクロロメタンと水の間にpatitionedされて、Na2SO4を通じて乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、P―543(55mg、45%は、降伏する)を得るために、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を有する準備のプレートにより浄化された。
【0391】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.94 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.6- 3.69 (m, 2H), 1.88- 1.93 (m, 1H), 1.73- 1.77 (m, 2H), 1.62- 1.69 (m, 1H).
APCI (M+1; 437) LCMS 93.5%;
実施例103。P―548およびP―557の準備
【0392】
《反応工程式33》
【化132】

【0393】
{4―[3´―クロロ―6―(2―ジメチルアミノ・エトキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―548)の合成。アセトン(10mL)のP―421(100mg、0.283mmol)、ジメチルルアミノエチルブロミドハイドロ臭化物(198mg、0.850mmol)およびセシウム炭酸塩(600mg、1.84mmol)の懸濁液は、17hのための還流で撹拌された。停止はジクロロメタン(50mL)で希釈された。そして、0.5N水性塩酸(100mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。天然オレンジ油は、10%によって、無色のゴムとしてP―548(13.4mg、11%は、降伏する)を与えるために10%によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出することが続くジクロロメタンのアセトンを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィ(シリカゲル)により浄化された。
【0394】
1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.08 (m, 8H), 6.90-6.89 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.68 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H).
LCMS = 97.3% purity. MS(APCI+) = 424.2 (M+1)
【化133】

【0395】
2―[3´―クロロ―5―(4―ウレイド―ベンジル)―ビフェニル―2―yloxy]―アセトアミド(P―557)の合成。アセトン(15mL)のP―421(150mg、0.425mmol)、2―ブロモ・アセトアミド(175mg、1.28mmol)およびセシウム炭酸塩(900mg、2.76mmol)の懸濁液は、終夜還流で撹拌された。溶媒は窒素流の下で除去された、そして、乾燥した残りは酢酸エチル(50mL)において、懸架された。有機溶液は水(50mL)および塩水(15mL)によって、洗われた。そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。固体は、白色粉体としてP―557(58.9mg、34%は、降伏する)を与えるために、ジクロロメタン(5mL)、メタノール(5mL)およびアセトン(2mL)の混成において、粉末にされた。
【0396】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.40 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 2H). LCMS = 93.63% purity. MS(APCI+) = 410.1 (M+1).
実施例104。P―554の準備
【化134】

3―[3´―クロロ―5―(4―ウレイド―ベンジル)―ビフェニル―2―yloxy]―アゼチジン―1―カルボン酸tert―ブチル・エステル(I―136)。フェノールP―421(150mg、0.42mmol)、3―methanesulfonyloxy―アゼチジン―1カルボン酸酸性t―ブチル・エステル(200mg、0.79mmol)およびDMF(2mL)のCs2CO3(277mg、0.85mmol)の混成は、18hのための100度Cで加熱された。混合は、室温に冷やされて、ジクロロメタンと水の間に分割された。水層は、ジクロロメタンによって、二回抽出された。複合有機層は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、油としてI―136(200mg、定量的収率)を得るために、ジクロロメタン:メタノール(95:5)を有する準備のプレートにより浄化された。
【0397】
{4―[6―(Azetidin―3―yloxy)―3、´―クロロ―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―554)。I―136(200mg、0.393mmol)ジクロロメタン(2mL)の溶液に、0度で、Cは、添加トリ・フルオロ酢酸(0.5mL)であった。反応混合物は、終夜室温で、撹拌された。反応混合物は真空下で集中された。そして、混合物がジクロロメタン(3×5mL)により抽出された及び飽和水性Na2HCO3(0.5mL)が加えられた,水で希釈された。複合有機層は、Na2SO4(フィルターに通される)を通じて乾燥した及び残りがそうであった真空の下で集中するジクロロメタンによって、抜き取ることを準備の皿薄い層クロマトグラフィによって、浄化する:固体としてP―554(20mg、12%は、降伏する)を得るメタノール(95:5)。
【0398】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (t, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.85- 3.89 (t, 2H), 3.73- 3.75 (m, 2H), 3.48- 3.52 (m, 1H) ppm.
APCI (M+1; 408) LCMS 97%;
実施例105。P―553の準備
【化135】

【0399】
{4―[3´―クロロ―6―(thietan―3―yloxy)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素P―553)。合成P―553は、P―554(実施例104)のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【0400】
1H NMR (CDCl3) δ: 7.48 (t, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.46- 3.53 (t, 2H), 3.23- 3.31 (m, 2H).
APCI (M+1; 425)
実施例106。P―555の準備
【化136】

【0401】
{4―[3´―クロロ―6―(oxetan―3―イルオキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―555)。合成P―555は、P―554のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.82 (s, 2H).
APCI (M+1; 409) LCMS 97%.
実施例107。P―556の準備
【化137】

【0402】
4―[3´―クロロ―6―(S)―1―メチル―pピロリジン―3―イルオキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―556)。合成P―556は、P―554(実施例104)のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17- 2.24 (m, 2H). APCI (M+1; 436)
実施例108。P―562の準備
【化138】

【0403】
4―[3´―クロロ―6―(オキセタン―3―イルオキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル・アミン(P―562)。合成P―562は、P―554(実施例104)のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【0404】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.56 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H), 4.87 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.72(s, 2H) ppm. APCI (M+1; 366) LCMS 97%;
実施例109。P―563の準備
【化139】

【0405】
{4―[3´―クロロ―6―(S)―1―ピロリジン―2―ylメトキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―563)。合成P―562は、P―554(実施例104)のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【0406】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.25 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (overlap, 2H), 7.08 (d, overlap, J = 8.4 Hz, 3H), 4.09- 4.22 (m, 2H), 3.84 (overlap, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.71- 1.83 (m, 3H) ppm.
実施例110。P―565の準備
【化140】

【0407】
{4―[3´―クロロ―6―(R)―1―メチル―ピロリジン―3―イルオキシ)―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―565)。合成P―562は、P―554(実施例104)のために報告されて、それに類似したルートにより総合された。
【0408】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51 (t, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.23- 7.31 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.8 (br s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17- 2.24 (m, 1H), 1.93- 1.98 (m, 1H) ppm. APCI (M+1; 436) LCMS 98%.
実施例111。P―550の準備
【0409】
《反応工程式34》
【化141】

【0410】
1―ブロモ―5―ブロモメチル―3―フルオロ―2メトキシ・ベンゼン(I―137)の合成。酢酸(4mL)の4―ブロモメチル―2―フルオロ―1メトキシ・ベンゼン(1.0g、4.57mmol)の被加熱および(80oC)かきまぜられた溶液に、30分にわたる酢酸(2mL)の臭素(1.09g、6.85mmol)の溶液は、加えられた反応混合物は、18hのための80oCで撹拌されて、室温に冷却して、圧壊氷水(50mL)に流出した。水酸化アンモニウム溶液(28%)は、pH 8に加えられて、ジクロロメタン(2×40mL)により抽出されて、水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中された。残りは、粘液としてI―137(0.43g、31%yield)を産出するために、ヘキサンの5%の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0411】
4―(3―ブロモ―5―フルオロ―4メトキシ・ベンジル)―フェニル]尿素(I―138)の合成:I―137(0.2g、0.67mmol)まで、[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―フェニル]―尿素(0.19g、0.74mmol)およびPd(Ph―3P)4(0.04g、0.04mmol)は、添加トルエン(8mL)、EtOH(2mL)および2Mの水性Na―2CO3溶液(0.7mL、1.4mmol)であった。停止は、15分間の泡立っているアルゴン・ガスによって、ガスを除去された。反応は、24hのためのアルゴン空気の下で、60oCで撹拌された。反応は室温に冷やされた、そして、H2O(20mL)および酢酸エチル(30mL)は加えられた。層は切り離された、そして、水様の洗濯が酢酸エチル(2×20mL)により抽出された。複合有機抽出液は、Na2SO4(フィルターに通される)およびconcentratedunder真空を通じて乾燥した。残りは、黄色の固体としてI―138(0.18g、77%は、降伏する)を産出するために、ジクロロメタンによって、粉末にされた。
【0412】
[4―(3´―クロロ―5―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―550)の合成:I―138(0.11g、0.31mmol)の中止に、3クロロフェニル臭素酸(0.05g、0.34mmol)およびPd(Ph―3P)4(0.02g、0.02mmol)は、添加トルエン(6mL)、EtOH(1.5mL)および2Mの水性Na―CO3溶液(0.31mL、0.62mmol)であった。反応は、15分間のアルゴン流によって、ガスを除去された。反応は、18hのためのアルゴン空気の下で、80oCで撹拌された。酢酸エチル(20mL)が加えられた及び、反応は部屋temperature,and H2O(20mL)に冷やされた。水様の洗濯が酢酸エチル(2×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、オフホワイトの固体としてP―550(0.064g、53%は、降伏する)を産出するために、ジクロロメタンの8%のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.42 (s, 1 H), 7.41-7.54 (m, 4 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.1-7.17 (m, 3 H), 7.08 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H); MS(APCI+): 485.1 (M+1), LC-MS: 99.1%; HPLC 96.8% pure.
実施例112。P―558の準備
【化142】

【0413】
(4―アミノ―フェニル)―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(P―558)の合成。中でI―129(500mg、1.3mmol)の解決に、EtOH―H2O(1:1、15mL)は、付加的なNH4Cl(200mg、4mmol)および鉄の粉(150mg、3mmol)であった。反応混合物は、72hのための室温で撹拌された。混合物は、水(50mL)に注入されて、酢酸エチル(3×30mL)により抽出されて、水(20mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過された。溶媒は、P―558(420mg、85%は、降伏する)を得るために、真空下で除去された。1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz) 7.70 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.40-7.57 (m, 7 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H) ppm. Calc.337.8; APCI+(M+1): 338, 98%.実施例113。P―566
【化143】

【0414】
1―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―3―(テトラヒドロ―フラン―2―イル)―尿素(P―566)。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): 8.27 (s, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 4 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 5.52 - 5.48 (m, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H) ppm.
実施例114。P―523およびP―533の準備
【0415】
《反応工程式35》
【化144】

【0416】
(R)―2―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルオキシメチル]―ピロリジン―1―カルボン酸tert―ブチル・エステル(I―139)の合成。ガス進化が終わるまで、ジメチルホルムアミド(2mL)のN―boc―D―prolinol(225mg、1.12mmol)およびナトリウム水素化物(60%の重量分散、66mg、1.68mmol)の混成は撹拌された。撹拌する2分後に、P―456(194mg、0.56mmol)は加えられた、そして、反応は終夜120oCで熱くなった。反応は室温に冷やされた。そして、希釈された酢酸エチル(10mL)(水(10mL)によって、洗われる)および水様の洗濯が酢酸エチル(25mL)により抽出された。複合抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、厚い無色油状物としてI―139(60.4mg、25%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1のヘキサン/酢酸エチル)により浄化された。
【0417】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―(R)―1―ピロリジン―2―ylメトキシ)―ピリジン(P―523)の合成。ジクロロメタン(2mL)および水(0.5mL)のI―139(60mg、0.11mmol)およびトリ・フルオロ酢酸(851mg、0.75mmol)の二相溶液は、4hのための80oCまで加熱された。混合は真空下で集中された、そして、残りがP―523(32.4mg、69%は、降伏する)を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。LCMS=100%の純度。
【0418】
(R)―2―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルオキシメチル]―ピロリジン―1―カルボン酸エチルアミド(P―533)の合成。ピリジン(1mL)のP―523(235mg、0.55mmol)およびエチル・イソシアン酸塩(0.2mL、2.8mmol)の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。抽出物が結合した及び、反応は水(5mL)(酢酸エチル(2×3mL)により抽出される)で希釈された。有機溶液は、真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、P―533(92.1mg、34%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(19:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。一部のP―533(19.0mg)は重炭酸ナトリウム洗浄により浄化されるfutherであった、及び、予備のシリカゲルは伝える(14.1mg)層クロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノール)を薄くする。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 4 H), 3.07 (m, 2 H), 3.18 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 6.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.01 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 498.2 (M+1), LC-MS: 92.2%.
実施例115。P―568の準備
【化145】

【0419】
2―アゼチジン―1―イル―5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン(P―568)の合成:I―140(0.15g、0.46mmol)およびアゼチジン(0.09g、0.92mmol)の混成に、1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(0.35g、2.29mmol)は、加えられた。反応混合物は、撹拌されて、15分間の85oCであった。反応は、それから室温に冷やされて、ジクロロメタン(6mL)で希釈されて、0.5N水性HCl(2×4mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、フィルターに通されて、集中された。残りは、粘液としてP―568(0.05g、30%は、降伏する)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続くジクロロメタンの3%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.34-7.49 (m, 5 H), 7.14-7.2 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.22-2.32 (m, 2 H); MS(APCI+): 365.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例116。P―571の準備
【化146】

【0420】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸アミド(P―571)の合成:THF(10mL)のI―141(0.23g、0.54mmol)の冷やされた(0oC)解決に、N―メチルモルホリン(0.05g、0.54mmol)は、加えられた。反応混合物は5分間撹拌された、そして、イソブチル・クロロホルメート(0.07g、0.54mmol)は加えられた。反応は45分間の0oCで撹拌された、そして、水酸化アンモニウム(28%、4.0mL)は加えられた。反応は、室温に暖められて、1.5h撹拌されて、水(5mL)で希釈された。有機層は切り離された。そして、水性層が酢酸エチル(2×20mL)により抽出された。複合有機層は、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ジクロロメタンの5%のメタノールを使用しているシリカゲルカラム・クロマトグラフィおよびオフホワイトの固体としてP―571(0.03g、13%は、降伏する)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを使用している準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.4-7.48 (m, 3 H), 7.36 (s, 1 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.26-2.46 (m, 2 H); MS(APCI+): 426.1 (M+1), LC-MS: 94.3%.
実施例117。P―572の準備
【化147】

【0421】
4―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―モルホリン(P―572)の合成。I―140(0.15g、0.46mmol)およびモルホリン(0.08g、0.92mmol)に、1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]、ウンデカ―7―エン(0.35 g(2.29mmol)は、加えられた)。反応混合物は、6hのための160oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、ジクロロメタン(6mL)で希釈されて、0.5N水性HCl(2×4mL)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、フィルターに通されて、真空下で集中された。残りは、粘液としてP―572(0.042g、23%は、降伏する)を産出するために、ジクロロメタンの3%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.38-7.45 (m, 5 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.8 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 4H); MS(APCI+): 395.1 (M+1), LC-MS: 95.1%.
実施例118。P―581の準備
【化148】

【0422】
2―{(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピロリジン―2―イル}―プロパン―2―ol(P―581)の合成。〜冷やされた(0oC)、そして、THF(8.0mL)のI―142(0.05g、0.11mmol)の解決は、臭化(3Mソル、0.26mL、0.88mmol)添加メチル・マグネシウムであった。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、3h撹拌された。反応はそれから0oCまで冷やされた、そして、飽和水性塩化アンモニウム溶液(5mL)は加えられた。水性懸濁剤は、ジエチルエーテル(2×30mL)により抽出されて、塩水(10mL)によって、洗って、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、オフホワイトの固体としてP―581(0.046g、88%は、降伏する)を産出するために、真空下で集中した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.36-7.48 (m, 4 H), 7.26-7.32 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.33 (br s, 1 H), 4.0-4.08 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.3-3.45 (m, 2 H), 1.7-2.0 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H); MS(APCI+): 455.1 (M+1), LC-MS: 97.5%.
実施例119。P―601の準備
【化149】

【0423】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピロリジン―3―ol(P―601)の合成。5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456、0.3g、0.87mmol)および3―ピロリジンolに、(2)(0.15g、1.74mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.66g、4.34mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、2.5hのための100oCで加熱されて、室温に冷却されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2×4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、白色固体としてP―601の0.27g(75%)を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.95 (s, 1 H), 7.2-7.46 (m, 6 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.9 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.32-4.4 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.71(s, 3 H), 3.12-3.45 (m, 4 H), 1.8-2.05 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 413.1 (M+1), LC-MS: 91.6%.
実施例120。P―602の準備
【化150】

【0424】
1―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピロリジン―3―ol(P―602)の合成:5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(I―140、0.22g、0.67mmol)および3―ピロリジンolに、(2)(0.12g、1.34mmol)は、付加的な1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(DBU)(0.51g、3.36mmol)であった。反応混合物は、撹拌されて、1.5hのための100oCで加熱されて、室温に冷却されて、ジクロロメタン(8mL)によって、薄くなられて、0.5N HCl(2×4mL)によって、洗われて、Na2SO4により乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、白色固体としてP―602の0.13g(49%)を産出するために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.9 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.3-7.49 (m, 5 H), 7.12-7.2 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.35 (br s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.2-3.45 (m, 4 H), 1.8-2.05 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 395.1 (M+1), LC-MS: 99.1%.
実施例121。P―612の準備
【化151】

【0425】
(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピロリジン―2―カルボン酸アミド(P―612)の合成:THF(2mL)の(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピロリジン―2―カルボン酸(I―143、0.15g、0.34mmol)の冷やされたおよび(0―5oC)かきまぜられた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.05g、0.37mmol)は、加えられた。45分間の0―5oCで撹拌されて、イソブチル・クロロホルメート(0.05g、0.37mmol)が加えられた,混合が5分撹拌された反応。反応が周囲温度に熱がはいった,水酸化(28%、4.0mL)Ammoniumは加えられた。そして、1.5h撹拌された。反応混合物は、水(5mL)で希釈された。水性層が酢酸エチル(2×20mL)により抽出された,有機層は切り離された。複合有機層は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、オフホワイトの固体としてP―612の0.074g(49%)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続くジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 4 H), 8.2 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.4-7.46 (m, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.26-7.38 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.92-3.98 (m 3 H), 3.93 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.98-2.06 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 441.1 (M+1), LC-MS: 97.0%; HPLC 97.1% pure.
実施例122。P―615の準備
【化152】

【0426】
(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸アミド(P―615)の合成。THF(2.5mL)の(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸(I―143、0.22g、0.54mmol)の冷やされたおよび(0―5oC)かきまぜられた溶液に、N,N―ジイソプロピルエチルアミン(0.07g、0.57mmol)は、加えられた。45分間の0―5oCで撹拌されて、イソブチル・クロロホルメート(0.08g、0.57mmol)が加えられた,混合が5分撹拌された反応。反応が室温に熱がはいった,メタノール(7Mのソル、1.0mL、7.0mmol)のAmmoniaは加えられて、0.5h攪拌された。反応混合物は、水(5mL)で希釈された。水性層が酢酸エチル(2×20mL)により抽出された,有機層は切り離された。複合有機層は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りはジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、オフホワイトの固体としてP―615の0.06g(27%)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続いた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.34-7.46 (m, 4 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.26-2.48 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 426.6 (M+1), LC-MS: 98.0%.
実施例123。P―617の準備
【化153】

【0427】
(R)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸アミド(P―617)の合成。THF(2.5mL)の(R)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸(I―144、0.14g、0.33mmol)の冷やされた0―5のoCおよび撹拌溶液に、N,N―ジイソプロピルエチルアミン(0.09g、0.69mmol)は、加えられた。イソブチル・クロロホルメート(0.05g、0.36mmol)が反応が室温に熱がはいった,30分のAmmonium水酸化物溶液(28%、1.0mL、8.0mmol)のための0―5oCで撹拌される反応が加えられた及び加えられて、0.5h撹拌された,反応混合物は5分間撹拌された。反応混合物は、水(5mL)で希釈された。水性層が酢酸エチル(2×20mL)により抽出された,有機層は切り離された。複合有機層は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りはジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、オフホワイトの固体としてP―617の0.07g(47%)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィが続いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.38-7.46 (m, 3 H), 7.4 (br s, 1 H), 7.24-7.3 (m, 2 H), 7.14 (br s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.7-3.9 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.26-2.48 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 426.9 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例124。P―615―HClの準備
【化154】

【0428】
塩酸(P―615―HCl)(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸アミドの合成。(S)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸の冷やされたおよび(0―5oC)かきまぜられた溶液に、エーテル(2mL)のアミド(P―615、0.04g、0.1mmol)はエーテル(0.5ml、1.0mmol)および反応の添加2MのHClであった。そして、1h撹拌された。エーテル層は取り除かれた。そして、エーテル(2.0mL)によって、再び粉末にされた。そして、白色固体としてP―615―HClの0.045g(98%)を産出するために集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz,, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.26-7.48 (m, 6 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.8-4.9 (m, 1 H), 4.0-4.18 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.64-2.74 (m 1 H), 2.26-2.34 (m, 1 H) ppm; MS(APCI+): 426.16 (M+1), LC-MS: 98.8%; HPLC 98.3% pure.
実施例125。P―617―HClの準備
【化155】

【0429】
塩酸(P―617―HCl)(R)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸アミドの合成:反応が1h撹拌した及び、エーテル(2mL)の(R)―1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―2―カルボン酸(P―617、0.057g、0.13mmol)の冷やされたおよび(0―5oC)かきまぜられた溶液に、エーテル(0.65ml、1.3mmol)の2MのHClは加えられた。エーテル層は取り除かれた。そして、エーテル(2.0mL)によって、再び粉末にされた。そして、白色固体としてP―617―HClの0.059g(98%)を産出するために集中された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz,, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.26-7.48 (m, 6 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 4.8-4.9 (m, 1 H), 4.0-4.16 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.64-2.74 (m 1 H), 2.26-2.36 (m, 1 H) ppm; MS(APCI+): 426.16 (M+1), LC-MS: 95.8%; HPLC 97.3% pure.
【0430】
《反応工程式36》
【化156】

実施例126。P―569の準備
【0431】
5―(3´クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456の合成)。コンデンサを備えている250mLの丸い底に達されたフラスコにおいて、窒素管路および撹拌棒は、配置された炭素の酸性3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルメチル炭酸塩(I―145、3.61g、11.1mmol)、2フルオロピリジン臭素酸(1.72g、12.2mmol)、炭酸カリウム(4.60g、33.3mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(1.47g、3.33mmol)およびDMF(56mL)であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、15分間ガスを除去された、そして、allylpalladium(II)塩化物二量体(609mg、1.67mmol)は加えられた。反応混合物は、18時間の85度Cまで加熱された。反応に、混合は、付加的な水(80mL)および飽和塩化アンモニウム(150mL)であった。水様の部分は、酢酸エチル(3×125mL)によって、引き抜かれた。有機部分は、結合されて、塩水(150mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、64%の収率の淡黄色の固体として2.45gのP―456を生じる溶離剤として10%のヘキサン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
【0432】
2―アゼチジン―1―イル―5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン(P―569)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456,150mg、0.434mmol)、アゼチジン(88.0uL、1.30mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(306uL、2.17mmol)であった。混合は、1時間の160度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、水(4mL)および1MのHCl(6mL)で処理された。有機部分が結合されて、塩水(15mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、94%の収率の白色固体として156mgのP―569を生じるために集中された,水様の部分はジクロロメタン(2×30mL)によって、引き抜かれた。
【0433】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.44 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.19 (t, J = 8 Hz, 4 H), 6.76 (bd, J = 9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (bs, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.76 (bd, J = 9 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 383.1 (M+1) LC-MS: 96%
実施例127。P―577の準備
【0434】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―(2S,5S)―2,5―ジメチル―ピロリジン―1―イル)―ピリジン(P―577)の合成:撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´Chloro―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456、100mg、0.289mmol)、(2S,5S)―2,5―ジメチル―ピロリジン(176mg、1.30mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(367uL、2.60mmol)であった。混合は、3時間の160度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、水(4mL)および1MのHCl(6mL)で処理された。有機部分が結合されて、塩水(15mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,水様の部分はジクロロメタン(2×30mL)によって、引き抜かれた。粗製物質は、薄い色の粘稠性油として10mgのP―577を生じる溶離剤として5%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.56-1.61 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 4.07-4.12 (m, 2 H), 6.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.32 (m, 3 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 425.1 (M+1) LC-MS: 92%
実施例128。P―582の準備
【0435】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―ピロリジン―1―イル―ピリジン(P―582)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456,100mg、0.289mmol)、ピロリジン(60.3uL、0.723mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(204uL、1.45mmol)であった。混合は、30分間の160度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。反応混合物は、ジクロロメタン(25mL)で希釈されて、0.5MのHCl(3×10mL)によって、洗われた。有機部分が結合されて、塩水(15mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,複合水様の部分はジクロロメタン(15mL)によって、引き抜かれた。粗製物質は、69%の収率の薄い色のオレンジ半固体として79mgのP―582を生じる溶離剤として10%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.93 (m, 4 H), 3.31-3.34 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.37 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 2 H), 7.32 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 397.1 (M+1) LC-MS: 98%
【0436】
《反応工程式37》
【化157】

実施例129。P―587の準備
【0437】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―146)の合成。コンデンサを備えている250mLの丸い底に達されたフラスコにおいて、窒素管路および撹拌棒は、配置された炭素の酸性3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルメチル炭酸塩(I―145、3.60g、11.1mmol)、5―(4,4,5,5―Tetramethyl―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(3.21g、12.2mmol)、炭酸カリウム(4.60g、33.3mmol)、1,5―ビス(diphenylphosphino)ペンタン(1.47g、3.33mmol)およびDMF(56mL)であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、15分間ガスを除去された、そして、allylpalladium(II)塩化物二量体(609mg、1.67mmol)は加えられた。反応混合物は、8時間の85度Cまで加熱された。水(50mL)およびdichlormethane(100mL)の追加の後、混合は、セライトにろ過した。水様の部分がdichlormethane(75mL)によって、引き抜かれた及び、層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水(150mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、73%の収率において、形をなしている固体を有するオレンジ黄色の粘稠性油として3.13gのI―146を生じる溶離剤として1%、5%、10%のアセトン/ジクロロメタンの勾配溶出を利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。
【0438】
塩酸(P―587)2―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―propan―2―olの合成。100mLの円において、底に達されたフラスコは、配置された5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―146、2.0g、5.18mmol)およびテトラヒドロフラン(26ml)であった。溶液は0度Cに冷やされた、そして、臭化(ジエチルエーテルの3M)(8.6mL、25.9mmol)メチル・マグネシウムの溶液は10分の間にわたって加えられた。混合は、5分間の0度Cで、そして、3時間の室温で撹拌された。反応混合物は、窒素の流れにより集中されて、0度Cに冷やされて、それから飽和塩化アンモニウム(20mL)によって、ゆっくり急冷された。有機部分が結合されて、塩水(25mL)、(MgSO4)によって、洗われて、集中された,水様の部分は酢酸エチル(3×40mL)によって、引き抜かれた。粗製物質は、無色の粘稠性油を生産する溶離剤として7%のアセトン/DCMを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された。この製品は、材料を正確な同じ反応条件および浄化(1.04グラムの実行から分離される白い半固体としての442mg)の1.04gの進行(MCLS1546―106)から分離して化合した。複合多くは50%の勾配溶出を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された、そして、44%の無色の、粘稠性油として1.33gのP―587を生じる溶離剤としての60%の酢酸エチル/ヘキサンは降伏する。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は配置されたP―587(325mg、0.842mmol)であった。そして、ジエチルエーテル(3.5mL)の後にジエチルエーテル(1.5mL、3.00mmol)の2MのHClが続いた。混合は、45分間撹拌されて、窒素の流れによって、集中して、そして、オフホワイトの固体として355mgのP―587 HCl塩を生産するために18時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 4.13 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.40-7.48 (m, 3 H), 7.95 (bd, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (bs, 1 H), 8.56 (s, 1 H) ppm.MS(APCI+): 386.1 (M+1). HPLC purity: 98.8%.
実施例130。P―599の準備
【0439】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メタノール(P―599)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―146、100mg、0.259mmol)およびテトラヒドロフラン(1.3mL)であった。溶液は0度Cに冷やされた、そして、水素化アルミニウムリチウム(39.3mg、1.04mmol)は強いガス進化に結果としてなって加えられた。それから、混合は、1時間の0度Cで撹拌されて、そして、窒素の流れによって、集中した。固体は、ジクロロメタン(2mL)で希釈されて、そして、水(7mL)によって、ゆっくりクエンチされた。有機部分が結合されて、セライトにろ過して、乾燥して(MgSO4)、集中された,水様の部分はDCM(3×6mL)によって、引き抜かれた。粗製物質は、24%の収率の薄い色のオレンジの粘稠性油として22mgのP―599を生じるために30%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
【0440】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 5.33 (bs, 1 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.27-7.46 (m, 6 H), 7.61 (bd, J = 8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 358.1 (M+1) LC-MS: 96%
実施例131。P―588の準備
【化158】

【0441】
{2―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―yloxy]―エチル}―ジメチルアミン(P―588)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、ナトリウム水素化物(34.7mg、0.867mmol)、THF(1.1mL)および2―ジメチルアミノ―エタノールであった(87.2uL、0.867mmol。混合は5分間撹拌された、そして、5―(3´Chloro―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456、100mg、0.289mmol)およびTHF(1.1mL)の溶液は加えられた。2時間の60度Cで撹拌した後に、反応は、水(20mL)によって、以前の実行(30mgのスケール)およびクエンチするものと結合された。酢酸エチル(2×30mL)を有する抽出の後)、有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中して、87%の収率の濁った、淡黄色の粘稠性油として136mgのP―588を生じるために、18時間の60度Cで、高い真空オーブンにおいて、乾燥した。
【0442】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (s, 6 H), 2.57 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.28 (t, J = 6 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H). MS(APCI+): 415.1 (M+1)LC-MS: >99%.
実施例132。P―595の準備
【化159】

【0443】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―1―メチル―エチルアミン(P―595)の合成。撹拌棒を備えている18mLのバイアルにおいて、塩化(315mg、1.28mmol)セリウム(III)は配置された。そして、配置された及び掃除機で掃除して、そして、残余の水分を除去する熱銃を有する加熱した。それから、混合が0度Cに冷やされて、1時間、そして、室温で、25分間撹拌された及び、THF(2mL)は加えられた。15分間の―78度Cに冷却した後に、混合がさらに15分間の―78度Cで撹拌された及び、メチル・リチウム(ジエチルエーテルの1.6M)(800uL、1.28mmol)は加えられた。この時間の後、混合が1時間の―78度Cでかきまぜられて、そして、2時間の室温で反応した及び、5―(3´―Chloro2―フルオロ―6―difluoroメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボニトリル(P―355、150mg、0.425mmol)およびTHF(800uL)の溶液は加えられた。混合が1時間の室温で反応することができた及び、添加されたメチル・リチウム(ジエチルエーテルの1.6M)(530uL、0.850mmol)は0度Cに冷却した後に導かれた。反作用は、それから0度Cに冷やされて、イソプロパノール(2mL)によって、消滅した。セライトによる濾過の後、濾過水は、集中されて、そして、以前の実行(30mgのスケール)から、材料と結合した。複合材料はMeOH/ジクロロメタンの10%1MのNH3の勾配溶出を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された、そして、8%の暗いオレンジ油として17mgのP―595を生じる20%は降伏する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.47 (m, 6 H), 7.55 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 385.1 (M+1).
【0444】
《反応工程式38》
【化160】

実施例133。P―596の準備
【0445】
5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボニトリル(I―148の合成)。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―147(1.0g、2.88mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―カルボニトリル(729mg、3.17mmol)、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(166mg、0.144mmol)、エタノール(4.4mL)およびトルエン(17.6mL)であった。5分間撹拌した後に、反応混合物が混合による泡立っている窒素によって、ガスを除去された及び、炭酸ナトリウム(2.88mL)の2Mの水溶液は加えられた。2.5時間の80度Cの加熱の後、濾過水が水(40mL)で薄められて、酢酸エチル(2×60mL)により抽出された及び、反応はセライトにろ過した。有機部分は、80%の収率の黄色の粘稠性油として859mgのI―148を生じる溶離剤として40%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、純化された。
【0446】
C―[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン(P―596)の合成。メタノール(20mL)がHCl(967uL、11.6mmol)および10%のPd/Cに集中した,撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は配置された5―(3´―クロロ―6―difluoroメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボニトリル(I―148、860mg、2.32mmol)であった。反応は、水素空気の下で6時間の周囲温度で撹拌できる。混合をセライトにろ過させた後に、濾過水は集中される。そして、水(20mL)が酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出によって、続いた及び、0.5MのHCl(20mL)で希釈される。有機部分は、14%の収率の淡黄色の固体として121mgのP―596を生じる溶離剤としてMeOH/ジクロロメタンの10%1MのNH3を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、純化された。
【0447】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (bs, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 7.11 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.32-7.35 (m, 2 H), 7.40-7.51 (m, 5 H), 7.64 (dd, J = 10, 2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 375.1 (M+1), LC-MS: 99%.
実施例134。P―598の準備
【0448】
[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸フェニル・エステル(I―149)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたC―[5―(3´―クロロ―6―difluoroメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン(P―596、115mg、0.307mmol)、ジクロロメタン(1.5mL)およびトリエチルアミン(85.6uL、0.614mmol)であった。溶液は0度Cに冷やされた、そして、混合が15分間の0度Cで撹拌された及び、フェニル・クロロホルメート(57.8uL、0.461mmol)は加えられた。反作用は水(3mL)によって、消滅した、そして、有機部分は取り出された。有機部分が結合されて、塩水(3mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、51%の収率の黄色の粘稠性油として78mgのI―149を生じる溶離剤として70%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された,水様の部分はジクロロメタン(2mL)によって、引き抜かれた。
【0449】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 2 H), 4.32 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6.92-7.39 (m, 9 H), 7.41-7.48 (m, 4 H), 7.51 (s, 1 H), 7.71 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.292 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2 Hz, 1 H). MS(APCI+): 495.1 (M+1). LC-MS: >99%.
【0450】
塩酸(P―598)1―[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―メチル―尿素の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´―クロロ―6―difluoroメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸フェニル・エステル(I―149、74mg、0.150mmol)、テトラヒドロフラン(300uL)およびメチルアミン(水の40重量部)(116uL、1.50mmol)であった。溶液は、2時間の室温でかきまぜられて、そして、窒素の流れによって、集中した。固体は、ジエチルエーテル(2mL)によって、粉末にされて、集められて、白色固体として48mgのP―598を生じるために、ジエチルエーテル(2mL)によって、洗われた。P―598(41mg、0.0949)まで、ジエチルエーテル(700uL)の添加ジエチルエーテル(2mL)および2MのHClであった。混合は2時間の周囲温度で撹拌された。そして、固体が集められて、ジエチルエーテル(1mL)によって、洗われて、50%の収率の白色固体として35mgのP―598 HCl塩を生産するために高い真空オーブンにおいて、乾燥した。
【0451】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.29 (bs, 1 H), 6.78 (bs, 1 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42-7.49 (m, 5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
MS(APCI+): 432.1 (M+1-HCl). LC-MS: >99%.
【0452】
《反応工程式39》
【化161】

実施例135。P―606の準備
【0453】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―エチルアミン(P―606)の合成。窒素が溶液が0―5℃まで冷やされた及び取り付けられて中に/外に線をひく,撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は臭化(ジエチルエーテルの3M)(1.32mL、3.96mmol)配置されたメチル・マグネシウムであった。テトラヒドロフラン(10mL)の5―(3´―Chloro2―フルオロ―6―difluoroメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボニトリル(P―355、700mg、1.98mmol)の溶液の追加の後、反応は、周囲温度に暖められて、40分間撹拌された。反応が3時間の60度Cまで加熱された及び、臭化(ジエチルエーテルの3M)(660uL、1.98mmol)添加されたメチル・マグネシウムは導かれた。テトラヒドロフラン(1mL)の水素化アルミニウムリチウム(150mg、3.96mmol)の泥漿が加えられた及び、反応は0―5度Cに冷やされた。反応は、1時間の60度Cまで加熱されて、そして、部分的に集中して、0―5度Cに冷却して、水(5mL)および1MのNaOH(3mL)によって、静まった。酢酸エチル(10mL)の追加の後、濾過水層が切り離された及び、反応はセライトにろ過した。有機部分が17%の収率の黄色の粘稠性油として124mgのP―606を生じるために5―40%のMeOH/ジクロロメタンの勾配溶出を利用している50グラムのシリカゲルSNAPカートリッジ(Biotage SP4 Flash Chromatography計測器)により結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、純化された,水様の部分は酢酸エチル(30mL)によって、引き抜かれた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.99 (q, J = 6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 3 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.57 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H). MS(APCI+): 372.3 (M+2). LC-MS: 95%
実施例136。P―606―diHClの準備
【0454】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―エチルアミン二塩化水素化物(P―606―diHCl)の合成:撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、ジエチルエーテル(600uL)の配置された1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―エチルアミン(P―606、115mg、0.311mmol)、ジエチルエーテル(3mL)、1,4―ジオキサン(300uL)および2MのHClであった。固体が集められて、ジエチルエーテル(3mL)によって、洗われて、71%の収率の軽い黄褐色の固体として98mgのP―606―diHClを生じるために乾燥した,混合は15分間の周囲温度で撹拌された。
【0455】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.38-7.48 (m, 4 H), 7.72 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.33 (bs, 3 H), 8.55 (d, J = 2 Hz, 1 H).
MS(APCI+): 371.5 (M+1-2HCl)
LC-MS: 92%
実施例137。P―613の準備
【0456】
塩酸(P―613){1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―エチル}―尿素の合成:撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―エチルアミン二塩化水素化物(P―606、55mg、0.124mmol)、水(800uL)、シアン酸(32.2mg、0.496mmol)ナトリウムが続く氷酢酸(400uL)であった。混合は、18時間の室温で撹拌されて、それから重炭酸ナトリウム(3mL)の飽和溶液によって、ゆっくり消光されて、ジクロロメタン(3×4mL)により抽出された。有機部分は、25%の収率のオフホワイトの固体として13mgのP―613(フリーベース)を生じるために2―20%のMeOH/ジクロロメタンの勾配溶出を利用している10グラムのシリカゲルSNAPカートリッジ(Biotage SP4 Flash Chromatography計測器)により結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中されて、純化された。P―613(フリーベース)(13mg、0.0314mmol)まで、ジエチルエーテル(300uL)の添加ジエチルエーテル(1mL)および2MのHClであった。混合は、10分間の室温で攪拌されることができて、集中して、定量的収率のオフホワイトの固体として14mgのP―613 HCl塩を生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 5.53 (br s, 2 H), 6.69 (br s, 1 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.29 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 7.38-7.47 (m, 4 H), 7.60 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H) ppm.
【0457】
《反応工程式40》
【化162】

実施例138。P―610の準備
【0458】
炭素の酸性3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(I―151)の合成。合成I―151は、I―223の生成のためのそれと同じ手順の後、総合された。
【0459】
5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―152)の合成。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された炭素の酸性3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(I―151、700mg、2.04mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―carboxylicacidメチル・エステル(590mg、2.24mmol)、炭酸カリウム(846mg、6.12mmol)、1,5―ビス(diphenylphosphino)ペンタン(270mg、0.612mmol)およびDMF(10mL)であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、15分間ガスを除去された、そして、allylpalladium(II)塩化物二量体(112mg、0.306mmol)は加えられた。反応混合物は、4時間の85度Cまで加熱された。反応混合物に、水(40mL)は加えられた、そして、酢酸エチル(40mL)および混合はセライトにろ過した。水様の部分が酢酸エチル(40mL)によって、引き抜かれた及び、濾過水の層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、56%の収率の粘着性黄色の固体として458mgのI―152を生じるために12―100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶出を利用している50グラムのシリカゲルSNAPカートリッジ(Biotage SP4 Flash Chromatography計測器)により精製された。
【0460】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.57 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.88 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 404.5 (M+1). LC/MS: 98%.
【0461】
塩酸(P―610)2―[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―propan―2―olの合成。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―152、385mg、0.953mmol)およびテトラヒドロフラン(8mL)であった。溶液は0度Cに冷やされた、そして、反応が周囲温度に暖められて、2時間撹拌することができた及び、臭化(ジエチルエーテルの3M)(3.2mL、9.53mmol)メチル・マグネシウムは加えられた。反作用は、集中されて、アイスバスに置かれて、塩化アンモニウム(5mL)の飽和溶液によって、ゆっくり消滅した。ジクロロメタン(15mL)を加えた後に、水様の部分がジクロロメタン(15mL)によって、引き抜かれた及び濾過水の層が切り離された,混合はセライトにろ過した。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、48%の収率の無色油状物として183mgのP―610を生じるために2―20%のアセトン/ジクロロメタンの勾配溶出を利用している10グラムのシリカゲルSNAPカートリッジ(Biotage SP4 Flash Chromatography計測器)により精製された。P―610(175mg、0.433mmol)まで、ジエチルエーテル(700uL)の添加ジエチルエーテル(1mL)および2MのHClであった。混合は、20分間の室温で攪拌されることができて、集中して、73%の収率のオフホワイトの固体として139mgのP―610―HClを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (s, 6 H), 3.82 (bs, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 7.14 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.43-7.54 (m, 6 H), 7.97 (bs, 1 H), 8.32 (bs, 1 H), 8.67 (s, 1 H) ppm. MS(ESI+): 405.6 (M+1-HCl. LC/MS: 92%.
【0462】
《反応工程式41》
【化163】

実施例139。P―611の準備
【0463】
塩酸(P―611)5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―ylamineの合成。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された合成I―151(1.0g、2.92mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―ylamine(707mg、3.21mmol)、炭酸カリウム(1.21g、8.76mmol)、1,5―ビス(diphenylphosphino)ペンタン(386mg、0.876mmol)およびDMF(15mL)であった。反応混合物は泡立っている窒素によって、15分間ガスを除去された、そして、allylpalladium(II)塩化物二量体(160mg、0.438mmol)は加えられた。反応混合物は、4時間の85度Cまで加熱された。反応混合物に、水(40mL)は加えられた、そして、酢酸エチル(40mL)および混合はセライトにろ過した。水様の部分が酢酸エチル(40mL)によって、引き抜かれた及び、濾過水の層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、80%の収率の粘稠性暗い黄色の油として841mgのP―611を生じるために1―10%のメタノール/ジクロロメタンの勾配溶出を利用している50グラムのシリカゲルSNAPカートリッジ(Biotage SP4 Flash Chromatography計測器)により精製された。P―611(840mg、2.33mmol)まで、1,4―ジオキサン(2mL)の添加1,4―ジオキサン(8mL)および4MのHClであった。混合は、20分間の室温で攪拌されることができて、集中して、70%の収率の黄色の橙色固体として643mgのP―611―HClを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (bs, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.932 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.42-7.52 (m, 4 H), 7.85 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 13.71 (br s, 1 H)ppm. LC/MS: 94%.
実施例140。P―616の準備
【0464】
[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―尿素(P―616)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、シアン酸(57.7mg、0.888mmol)配置されたP―611(80mg、0.222mmol)、氷酢酸(1.5mL)、水(750uL)およびナトリウムであった。混合は、3時間の80度Cまで加熱されて、室温に冷やされて、ジクロロメタン(4mL)で希釈されて、pH 8に重炭酸ナトリウム(20mL)の飽和溶液によって、ゆっくり消光された。水様の部分がジクロロメタン(2×15mL)によって、引き抜かれた及び、層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水(15mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、茶色の油を生産する溶離剤として5%のメタノール/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。これに、材料は、ジエチルエーテル(500uL)の添加ジエチルエーテル(1mL)および2MのHClであった。30分間の室温でステアした後に、混合が集中されて、40%の黄色の固体として39mgのP―616―HClを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 4 H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.86-7.90 (m, 2 H), 13.55 (s, 1 H) ppm. MS(ESI+): 404.5 (M+1-HCl).
【0465】
《反応工程式42》
【化164】

実施例141。P―621の準備
【0466】
5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(I―153)の合成。合成I―153は、70%の収率のP―611(実施例138)に類似した方法で準備された。MS(ESI+):364.4 (M+1)。LC/MS:96%.
【0467】
2―{[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチル―アミノ}―アセトアミド(P―621)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(I―153、210mg、0.577mmol)、2―メチル・アミノ・アセトアミド塩酸塩(216mg、1.73mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(488uL、3.46mmol)であった。混合は、3時間の160度Cまで加熱されて、それからジクロロメタン(5mL)で希釈された。水様の洗濯がジクロロメタン(2×3mL)により結合されて、抽出された及び、有機部分は0.5MのHCl(3mL)によって、洗われた。有機部分は、結合されて、塩水(4mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、12gのRediSepRfシリカゲル・カートリッジを利用しているテレダインCombiFlashシステムおよび0―30%のメタノール/ジクロロメタンの勾配溶出により精製された。そして、8mgのP―621を生じる溶離剤として5%のメタノール/ジクロロメタンを使用している準備のTLC(20×20cm、1000ミクロン)が続く??3%の暗褐色の半固体として、降伏する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.40-7.50 (m, 5 H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 432.1 (M+1). LC/MS: 86%.
実施例142。P―618の準備
【化165】

【0468】
塩酸(P―618)N―[5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―2―ジメチルアミノ―アセトアミドの合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたジメチル・グリシン(58.5mg、0.567mmol)、ジクロロメタン(2.8mL)およびチオニルクロリド(82.5uL、1.13mmol)であった。溶液は、4時間の室温でかきまぜられて、そして、集中した。反応混合物に、P―611(150mg、0.378mmol)、テトラヒドロフラン(2.8mL)およびジイソプロピルエチルアミン(263uL、1.51mmol)の溶液は、加えられた。混合は、2時間の周囲温度で撹拌されて、それから60時間の45度Cまで加熱された。反応は、集中されて、酢酸エチル(3mL)で希釈されて、水(5mL)によって、洗われた。水様の部分が酢酸エチル(3×3mL)によって、引き抜かれた及び、層は切り離された。有機部分は、結合されて、塩水(5mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は溶離剤として5%のメタノール/ジクロロメタン(1%のAcOHによって、)を利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。そして、16%の収率のオレンジ半固体として27mgのP―618を生じる溶離剤として10%のメタノール/ジクロロメタンを使用している準備のTLC(20x20 cm、1500ミクロン)が続いた。P―618(45mg、0.0561mmol)まで、ジエチルエーテル(500uL)の添加ジエチルエーテル(1mL)および2MのHClであった。混合は、20分間の室温で攪拌されることができて、集中して、30%の収率の薄い色の橙色固体として8mgのP―618―HClを生産するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (d, J = 4 Hz, 6 H), 4.00 (s, 2 H), 4.16 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 74 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.41-7.51 (m, 5 H), 7.77 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.97-7.99 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.82 (bs, 1 H), 11.14 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 446.1 (M+1).
LC/MS: 96%
実施例143。P―622の準備
【化166】

【0469】
2―{[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチル―アミノ}―アセトアミド(P―622)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―456(210mg、0.607mmol)、2―メチル・アミノ・アセトアミド塩酸塩(227mg、1.82mmol)および1,8―ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ―7―エン(513uL、3.64mmol)であった。混合は、2.5時間の160度Cまで加熱されて、それからジクロロメタン(5mL)で希釈された。水様の洗濯がジクロロメタン(3×3mL)により結合されて、抽出された及び、有機部分は0.5MのHCl(3×3mL)によって、洗われた。有機部分は、結合されて、塩水(4mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、まだ不純物を含んだ材料を生産するためにRediSepRf 12gのシリカゲル・カートリッジおよび0―30%のイソプロパノール/ジクロロメタンの勾配溶出を利用しているテレダインCombiFlashシステムにより精製された。汚い材料は、35%の収率の黄色の固体として89mgのP―622を生じる溶離剤として10%のイソプロパノール/ジクロロメタンを使用している準備のTLC(20×20cm、1000ミクロン)により精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.90-6.92 (m, 2 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34-7.37 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 414.1 (M+1).
実施例144。P―573の準備
【化167】

【0470】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―imidazol―1―イル―ピリジン(P―573の合成)。P―456(200mg、0.55mmol)および1H―イミダゾール―2―カルボン酸(202mg、1.8mmol)が入っていた20mLのバイアルに、rt。に、DBU(0.5mL、過剰)は、加えられた。混合が160oCまで熱くなって、2.5hのための160oCで攪拌されることができた及び、バイアルは封止された。混合は、rtに冷やされて、そして、20mLの氷水溶液(pH=1―2まで2N HClによって、酸敗して、酢酸エチル(3×15mL)により抽出されて、水(3×15mL)によって、洗われる)上に塩水(20mL)を注入して、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、26%の収率のP―573(60mg)を得る溶離剤として、dichloromathane/iPAを有するシリカゲル上のクロマトグラフィによって、切り離された。
【0471】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.48 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.91 (br s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.27-7.47 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm.
LC/MS: 393.84 Calc.393.8; APCI+(M+1): 394.1, 99%
【0472】
《反応工程式43》
【化168】

実施例145。P―590の準備
【0473】
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボニトリル(P―590)の合成。100mLまで、I―154(1324mg、4mmol)の混成およびトルエン/EtOH/H2O(4/1/1、25mL)の5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―カルボニトリル(1.1g、4.4mmol)が入っていたフラスコは、窒素の下の添加リン酸カリウム(1つの..7 g、8mmol)およびtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(400mg、0.3mmol)であった。反応混合物は、4hのための60oCで撹拌された。反応混合物は、周囲温度に冷やされて、氷水溶液(100mL)上に注入されて、酢酸エチル(3×30mL)により抽出された。混合性の有機的な層水(30mL)、塩水、25mLをNa2SO4を通じて乾燥して洗われて、そして、真空内で集中した。残りは、P―590(380mg、27%)を産出する溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィによって、切り離された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.61 (s, 1 H), 7.61 (d, J =1.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 3 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H) ppm.
Calc.338.84; APCI+(M+1): 339.1, 100%.
実施例146。P―591の準備
【0474】
塩酸(P―591)C―[5―(3´―hloro―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミンの合成。P―590(220mg、0.66mmol)が中で入っていた50mLのフラスコに、EtOH(14mL)は、添加12N HCl(1mL)およびそれからrt。のPd/C(10%、200mg)であった。システムは、3hのための水素空気(15psi)の下で周囲温度で撹拌することができた。濾過水が集中された及び、固体は濾過によって、取り除かれた。残りは、70%の収率のP―591(160mg)を得る溶離剤として、酢酸エチルを有するシリカゲル上のクロマトグラフィを介して浄化された。P―591(25mg)は、60%の収率のP―591 HCl塩(16mg)をもつ余裕があるために、ジエチルエーテル(2mL)の2N HClで扱われた。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): 8.54 (s, 1 H), 8.26 (br. s, 2 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39-7.47 (m, 4 H), 7.22-7.27 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.14 ( br s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm.Calc.338.84; APCI+(M+1): 339.1, 100%.
実施例147。P―592の準備
【0475】
[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸フェニル・エステル(P―592)の合成。ジクロロメタン(3mL)のP―591(140mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン(85mg、0.8mmol)が入っていた20mLのバイアルに、0―5oCのフェニル・クロロホルメート(95mg、0.6mmol)は、加えられた。反応混合物は、周囲温度に熱がはいって、1h撹拌することができた。混合は30mLの氷水溶液上に注入された。そして、ジクロロメタン(3×15mL)により抽出された。複合有機層は、Na2SO4および真空濃縮を通じて乾燥して、水(20mL)、塩水、15mLによって、洗われた。残りは、P―592の150mg(79%)を得る溶離剤として、酢酸エチル―ヘキサンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィを介して浄化された。
1H NMR (CDCl3 ,400 MHz): 8.46 (s, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.11-7.37 (m, 10 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.13 (br.s, 1 H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H) ppm.
Calc.458.9; APCI+(M+1): 459.1, 100%.
実施例148。P―597の準備
【0476】
塩酸(P―597)1―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―エチル―尿素の合成。ピリジン(2mL)のP―591(66mg、0.2mmol)が入っていた20mLのバイアルに、周囲温度のisocyanato―エタン(0.2mL、過剰)は加えられた、そして、結果として生じる混合は48h攪拌された。固体がフィルターに通されて、水(2×20mL)によって、洗われて、55mgのP―597を産出するために空気乾燥された及び、混合は20mLの氷水溶液上に注入された。フリーベースは、63%の収率の55mfのP―597 HCl塩をもつ余裕があるために、周囲温度でジオキサンの4N HClで処理された。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz). 8.72 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 3 H), 7.29-7.31 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.00 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm.
実施例149。P―593の準備
【0477】
塩酸(P―593)1―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―メチル―尿素の合成:P―592(92mg、0.2mmol)が中で入っていた20mLのバイアルに、THF(3mL)は添加過剰なメチルアミン(H2O(1mL)の40%)であった、そして、結果として生じる混合が4hのための周囲温度で攪拌されることができた。ジエチルエーテル(10mL)が加えられた及び、溶媒は除去された。固体は、フィルターに通されて、ジエチルエーテル(2×5mL)によって、洗われて、50mgのP―593を産出するために空気乾燥された。フリーベースは、52%の収率の45mgのP―593 HCl塩をもつ余裕があるために、ジオキサン(0.5mL)の4N HClで処理された。1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): 8.77 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.31-7.44 (m, 5 H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.54 (s, 2 H) ppm. Calc.395.88; APCI+(M+1): 396.1, 100%.
実施例150。P―600の準備
【化169】

【0478】
1―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン塩酸塩(P―600の合成)。CeCl3(370mg(1)。mmol)が入っていた50mLのフラスコは、0.5hのための熱銃で乾燥した。周囲temeratreに冷却した後に、混合が2h攪拌されることができた及び、THF(5mL)は加えられて―78oCまで冷却した。メチル・リチウム(エーテル(1mL)の1M)は―78oCで加えられて、1hのための―78oCで撹拌された、そして、THF(0.5mL)のP―590(170mg、0.5mmol)は加えられた。混合は、0.5hのための―78oCで攪拌されることができて、周囲温度に熱がはいることができて、16h撹拌された。反作用は、イソプロパノール(1mL)の追加によって、消滅した。固体は濾過によって、取り除かれた、そして、濾過水は集中した。残りは、8%の収率の15mgのP―600 HCl塩をもつ余裕があるためにジエチルエーテル(2mL)の2N HClで扱われた30mgのP―600を得る溶離剤として、酢酸エチル―EtOHを有するシリカゲル上のクロマトグラフィを介して浄化された。
【0479】
1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (br s, 2 H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.25 - 7.28 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 1.57 ppm (s, 6 H) ppm. LC/MS: Calc.409.9; APCI+(M+1): 410.1, 100%
【0480】
《反応工程式44》
【化170】

実施例151。P―605の準備
【0481】
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2カルボン酸メチル・エステル(I―156)の合成。I―155(2.0g、6.6mmol)および5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―カルボン酸の混成が入っていた250mLのフラスコに、DME(30mL)のメチル・エステル(1.6g、6mmol)は、付加的なK2CO3(2.5g、18mmol)、[Pd(y3C3H5Cl)](300mg、0.8mmol)および窒素の下のrtのDPPPent(800mg、1.9mmol)であった。反応混合物は、85oCまで加熱されて、16hのための85oCで撹拌された。反応混合物はrtに冷やされた。そして、生じた半固体がI―156(1200mg、50%)を得る溶離剤としてジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された原油を形成するために水層から分離された,氷水(200mL)上に注入された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H) ppm. LC/MS: Calc.367.84; APCI+(M+1): 368.1, 99%.
【0482】
2―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―propan―2―ol HCl塩(P―605)および1―[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ethanone(I―157)の合成。THF(5mL)のI―156(350mg、1mmol)が入っている50mLの乾燥フラスコに及び臭化(エーテル、3mL、9mmolの3M)添加メチル・マグネシウムが、0oCまで冷却した。反応混合物は、周囲温度に熱がはいることができて、16h撹拌された、そして、50mLの氷水上に流出した。混合はNH4Clにより中和された(座った。10mL)、及び有機肥料が水(20mL)によって、塩水(20mL)で、Na2SO4.を通じて乾燥して洗った,酢酸エチル(3×20mL)により抽出される溶媒の除去の後、15%の60mgのI―157が降伏する及び、残りは28%の収率の100mgのP―605を与える溶離剤としてジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。50mgのP―605は、99%の収率の55mgのP―605 HCl塩をもつ余裕があるために、ジエチルエーテル(1mL)の2N HClで扱われた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.60 (br s, 1 H), 7.85-8.24 (m, 2 H), 7.30 - 7.52 (m, 6 H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 1.51 ppm (s, 6 H) ppm. LC/MS: Calc.367.88; APCI+(M+1): 368.1, 96%.
実施例152。P―609の準備
【0483】
2―(1―アゼチジン―1―イル―エチル)―5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン(P―609)の合成。I―157(52mg、0.15mmol)およびアゼチジンが入っていた25mLのバイアルに、MeOH(2mL)のHCl塩(30mg、0.3mmol)は、0oCの添加ナトリウムシアノボロハイドライド(16mg、22mmol)であった。反応混合物は、周囲温度に熱がはいって、72h撹拌することができた。混合物は、5mL 0.5N水性水酸化ナトリウム溶液上に注入されて、酢酸エチル(3x10 mL)により抽出された。複合有機肥料は、水(10mL)によって、洗われて、塩水(10mL)で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、54%の収率の30mgのP―609を産出する溶離剤として、ジクロロメタン―アセトンを有するシリカゲル上のクロマトグラフィにより浄化された。
【0484】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.27-7.48 (m, 6 H), 7.10-7.15 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.41-3.46 (m, 1 H), 3.10-3.25 (m, 4 H), 2.00-2.07 (m, 2 H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) ppm.
実施例153。P―567の準備
【化171】

【0485】
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―158)の合成。250mLに、ラウンド底に達されたフラスコは、加算I―154(4.89g、15.69mmol)、5―(4,4,5,5―Tetramethyl―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(4.52g、17.26mmol)、トルエン(120mL)、EtOH(20mL)、水(20mL)およびK3PO4(6.66g、31.38mmol)であった。停止は15分間のN2によって、ガスを除去された、そして、反応が1時間の80oCで撹拌された及び、Pd(PPh3)4(1.81g、1.57mmol)は加えられた。水様のものは50mLのEtOAcにより抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、50mLの塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥されて、濾過されられて、集中された。残りは、in15%が産生する淡黄色油として890mgのI―158を産出するために10%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化172】

【0486】
[5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メタノール(P―567)。100mLのラウンド底に達されたフラスコに、I―158(0.71g、1.93mmol)、THF、20mLは加えられた、そして、溶液は0oCまで冷やされた。反応が1時間の0oCで撹拌された及び、LiAlH4(0.29g、7.72mmol)は加えられた。製品がEtOAc(3×20mL)により抽出された及び、20mLの水はゆっくり加えられた。有機肥料は、結合されて、セライトをろ過して、そして、集中した。残りは、54%の収率の淡黄色油として352mgのP―567を提供するために20%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 4 H), 7.25 - 7.20 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.31 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 92.1%, 340.1 (APCI+).
実施例154。P―570の準備
【化173】

【0487】
塩酸(P―570)エチル―カルバミン酸5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチルエステル。18mLに、バイアルは、加算P―567(98mg、0.29mmol)、トルエン(2mL)およびエチル・イソシアン酸塩(57uL、0.72mmol)であった。反応は、6時間の60oCで撹拌されて、そして、集中した。固体は、白色固体として79mgのP―570を得るために、エーテルによって、粉末にされた。この材料の中で、68mgは、4N HCl/Dioxaneにおいて、分解されて、そして、集中した。この固体は、エーテルによって、粉末にされて、フィルターに通されて、45%の収率の黄褐色の固体として50mgのP―570 HCl塩をもつ余裕があるために、エーテルによって、洗われた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.64 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 3 H), 7.32 - 7.19 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.07 - 2.95 (m, 2 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 411.0 (APCI+).
実施例155。P―534の準備
【化174】

【0488】
1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―4―カルボン酸メチル・エステル(I―159)および3―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―3H―イミダゾール―4―カルボン酸メチル・エステル(I―160)。18mLに、バイアルは、添加メチル4―イミダゾール・カルボン酸塩(113mg、0.90mmol)、DMF(3mL)およびNaH(43mg、1.08mmol)であった。室温で、20分後に、I―33(295mg、0.90mmol)は、加えられた。反応は室温で、2時間撹拌された、そして、水は加えられた。有機肥料が集中された及び、製品はEtOAcにより抽出された。残りは、6% ― regioisomersを切り離す10%のアセトン/ジクロロメタン ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。4を置換されたエステルI―159(67mg、20%)および2を置換されたエステルI―160(79mg、23%)は、無色油状物として得られた。
【化175】

【0489】
1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―4―カルボン酸アミド(P―534)。8mLのバイアルに、I―159(30mg、0.08mmol)および2mLの7N NH3/MeOHは、加えられた。反応は、それが集中された6日間の60oCで撹拌された。エーテルは、28%の収率の黄褐色の固体として8mgのP―534を産出するためにエーテルによって、フィルターに通されて、洗われた固体を形成するために加えられた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.77 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.48 - 7.36 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.26 (br s, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H) ppm.
実施例156。P―535の準備
【化176】

【0490】
3―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―3H―イミダゾール―4―カルボン酸アミド(P―535)。8mLのバイアルに、I―160(36mg、0.096mmol)および2mLの7N NH3/MeOHは、加えられた。反応は、それが集中された6日間の60oCで撹拌された。20%の白色固体として7mgのP―535を産出するためにエーテルによって、洗われるフィルタ処理,andが降伏する,固体はetheによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.83 (s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.19 (br s, 1 H), 7.10 - 7.00 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.59 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 92.2%, 359.1 (APCI-).
実施例157。P―536の準備
【化177】

【0491】
1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―4―ニトロ―1H―イミダゾール(P―536)。溶液が0oCまで冷やされた及び、100mLの円に、底のフラスコは加算I―33(1.0g、3.03mmol)、DMF、25mLであった。水素化(145mg、3.64mmol)Ssodiumは、4―ニトロ―1H―イミダゾール(377mg、3.34mmol)が続いて加えられた。反応は2時間の0oCで撹拌された、そして、10mLの水は加えられた。複合有機肥料が集中された及び、製品は3つのx15 mL EtOAcにより抽出された。製品は、57%の収率の琥珀の油として625mgのP―536を産出するために20%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.41 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.56 - 7.37 (m, 4 H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H) ppm
実施例158。P―531の準備
【化178】

【0492】
C―[5―(4,4,5,5―Tetramethyl―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン(I―161)、100mlの丸い底のフラスコがそうであったIntoは、5―(4,4,5,5―Tetramethyl―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―カルボニトリル(1.0g、0.43mmol)、20mLのMeOH、conc。を加えた。HCl(1.8mL、2.17mmol)および10%のPd/C(0.2g)。反応は、18時間の水素空気の下で撹拌された。反応は、セライト(MeOHによって、洗われる)にろ過したそして、黄色の固体に集中した。あるように、材料が用いられた。
【化179】

【0493】
1―エチル―3―[5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―イルメチル]―尿素(I―162)。50mLの円に、底のフラスコは、付加的なC―[5―(4,4,5,5―Tetramethyl―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン(I―161,1 g、原油)、ピリジン(10mL)およびエチル・イソシアン酸塩(0.5mL、6.5mmol)であった。反応は30分間の室温で撹拌された、そして、NaHCO3(座った)は加えられた。複合有機肥料がNa2SO4を通じて乾燥した及び、製品は3×10mLのEtOAcにより抽出されて、集中した。残りは50%によって、アセトン/ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された−22%の茶色の油として289mgのI―162を産出する100%のMeOHは降伏する。
【化180】

【0494】
1―[4―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―ylメトキシ)―ピリジン―2―イルメチル]―3―エチル―尿素(P―531)。8mLに、バイアルは、加算I―163(125mg、0.39mmol)、1―エチル―3―[5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリジン―2―イルメチル]―尿素(I―162、119mg、0.39mmol)、K3PO4(248mg、1.17mmol)、DME(2.5mL)、EtOH(0.5mL)および水(0.5mL)であった。停止はN2によって、ガスを除去された、そして、Pd(PPh3)4は加えられた。反応は、80oCで1時間撹拌された。製品がEtOAc(3×2mL)により抽出された及び、水(2mL)は加えられた。有機抽出液は、結合されて、集中された。残りは、25% ― それからエーテルによって、粉末にされた褐色灰色の固体を与える50%のアセトン/ジクロロメタン ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。結果として生じる固体は、4%の収率の白色固体として7mgのP―531を提供するために、EtOHから再結晶した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 2 H), 7.75 - 7.53 (m, 3 H), 7.47 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.33 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.01 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.09 - 2.95 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm. LC/MS = 90.7%, 435.2 (APCI+).
実施例159。P―244の準備
【化181】

【0495】
2―(3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―エタノール(I―164)。混合が0oCまで冷やされた及び、100mLの円に、底のフラスコは付加的な(3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―酢酸(0.58g、2.37mmol)、THF、10mLであった。反応が20時間の室温で撹拌された及び、BH3―THF(10.6mL、10.6mmol、THFの1.0M)は加えられた。溶媒が回転蒸発器に除去された及び、20mLのMeOHは加えられた。これは、繰り返されたさらに5時間。残りは、83%の収率の淡黄色油として457mgのI―164を産出するために10―によって、20%のアセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化182】

【0496】
2―ブロモ―4―(2―ブロモエチル)―1メトキシ・ベンゼン(I―165)。100mLの円に、底のフラスコは、付加的な2―(3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―エタノール(I―164、418mg、1.81mmol)、ジクロロメタン(15mL)、炭素四臭化物(1.50g、4.52mmol)およびトリ・フェニル・ホスフィン(1.19g、4.52mmol)であった。室温で、1時間撹拌した後に、反応は、集中された。残りはフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、ヘキサンによって、抜き取ることを純化された無色油状物としての1.91gのI―165を産出する、それが更なる浄化なしで使われた。
【化183】

【0497】
1―[2―(3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―エチル]―1H―ピリジン―2―1(I―166)。100mLの円に、底のフラスコは、付加的な2―ブロモ―4―(2―ブロモエチル)―1メトキシ・ベンゼン(I―165、1.82g、原油)、2―ヒドロキシピリジン(258mg、2.72mmol)、K2CO3(625mg、4.53mmol)およびDME(20mL)であった。80oCで18時間撹拌した後に、濾過水が集中された及び、懸濁剤は濾過された。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された25 ― 40%の収率(2つのステップ)の茶色の油として221mgのI―166を産出する50%のアセトン/ヘキサン。
【化184】

【0498】
1―[2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―エチル]―1H―ピリジン―2―1(P―244)。40mLのバイアルに、1―[2―(3―ブロモ―4メトキシ・フェニル)―エチル]―1H―ピリジン―2―1(I―166、210mg、0.68mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(125mg、0.75mmol)、PPh3(36mg、0.014mmol)、炭酸カリウム(283mg、2.04mmol)、ジメトキシエタン(10mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)は、加えられた。停止は、5分およびそれからパラジウム(II)酢酸塩(15mg、0.068mmol)のためのN2によって、ガスを除去された。さらに2分間反応からガスを除去することが18時間の80oCで撹拌されたあと。反応に、5mLの水および10mLの酢酸エチルは、加えられた。水様のものは酢酸エチル(3つのx10 mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、集中された。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された10 ― 20%のアセトン/ジクロロメタン。得られた(136mg)黄色の油は、1mLのエーテルにおいて、溶かされて、3日間の室温に立っていることができた。形をなした黄褐色の固体は、フィルターに通されて、エーテルによって、洗われて、31%の収率の74mgのP―244を産出するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.93 (m, 2H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.06 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ppm. LC/MS = 99.4%, 351.6 (ESI+).
実施例160。P―003の準備
【化185】

【0499】
5―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―ベンゾ[1,3]ジオキソール(P―003)。P―003は、P―001のために記載されている方法に一致することにより準備された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.80 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 5.98 (s, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 6.92 - 7.05 (m, 4 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.16 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2 H) ppm. LCMS = 94.4% purity. TSI(+) = 365.4 (M+29).
実施例161。P―004の準備
【化186】

【0500】
5―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―ベンゾ[1,2,5]オキサ・ジアゾール(P―004)。P―004は、P―001のために記載されている方法に一致することにより準備された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.84 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 3 H), 7.13 - 7.24 (m, 4 H), 7.62 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 2 H) ppm. LCMS = 96.2% purity. TSI (+) = 365.4 (M+31).
実施例162。P―006の準備
【化187】

【0501】
5―(5―イミダゾール―1―イルメチル―2メトキシ・フェニル)―ベンゾ[1,2,5]オキサ・ジアゾール(P―006)の合成。ジメチルホルムアミド(20mL)および1Mの水性セシウム炭酸塩(3.0mL、3.0mmol)の1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―イミダゾール(I―167、267mg、1.00mmol)、ベンゾ[1,2,5]オキサ・ジアゾール―5―臭素酸(I―105、164mg、1.00mmol)、パラジウム(0)ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)(28.7mg、0.050mmol)およびトリ・フェニル・ホスフィン(26.2mg、0.10mmol)の懸濁液は、終夜撹拌することに関する85oCまで加熱された。残りが酢酸エチル(25mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機懸濁剤は、水(3×20mL)および塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色されて、濾過されて、集中された。残りは、薄く予備のslicaゲルにより浄化された層クロマトグラフィ(酢酸エチル:ジクロロメタン3:1)、10.4mgのP―006を提出するために、9.1%は、降伏する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.86 (s, 3 H) 5.13 (s, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.01 (d, J = 8.32 Hz, 1H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.78 - 7.85 (m, 2 H) ppm. LCMS = 100% purity. APCI(+) = 307.1 (M+1).
【0502】
《反応工程式45》
【化188】

実施例163。P―474の準備
【0503】
3―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―ピリジン(P―474)の合成。ジメチルホルムアミド(5mL)および1Mの水性炭酸ナトリウム(1.5mL、1.5mmol)のI―168(158mg、0.53mmol)、3ピリジン臭素酸(61.5mg、0.50mmol)、パラジウム(0)ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)(14.4mg、0.025mmol)およびトリ・フェニル・ホスフィン(13.1mg、0.050mmol)の懸濁液は、終夜撹拌することに関する85oCまで加熱された。残りが酢酸エチル(15mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は水(3×15mL)および塩水によって、洗われた。そして、粗製物質を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した。残りは、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィを純化されたP―474の69.1mg(47%)を産出する。
LCMS=94.6%の純度。
実施例164。P―475の準備
【0504】
3―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―ピリジン1―酸化物(P―475)の合成。バイアルは、P―474(60mg、0.20mmol)、メチル・ルテニウム酸化物(2.5mg、0.010mmol)、30%の水性過酸化水素(0.5mL)およびジクロロメタン(1.0mL)を任されていた。反応は、3日間の室温で撹拌することができた。酸素進化が終わる(1h)まで、二相混合は二酸化マンガン(1.7mg、0.02mmol)の触媒量で扱われて、慎重に撹拌された。位相は切り離された。そして、水性層がジクロロメタン(2×1mL)に抽出された。そして、有機層が結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が34%の収率の20.9mgのP―475を産出するために真空下で除去される。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.82 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 6.89 - 7.24 (m, 8 H) 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) ppm. LCMS = 92.0 % purity.
実施例165。P―007の準備
【化189】

【0505】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ベンゾ・トリアゾール(P―007)の合成。ジメチルホルムアミド(10mL)および1Mの水性炭酸ナトリウム(4.5mL、4.5mmol)のI―169(477mg、1.50mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(250mg、1.50mmol)、パラジウム(0)ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)(43mg、0.075mmol)およびトリフェニル・ホスフィン(39mg、0.15mmol)の懸濁液は、終夜撹拌することに関する85oCまで加熱された。残りが酢酸エチル(20mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。溶媒が残りを与えるために真空下で削除した及び塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が、活性炭を通じて脱色されて、濾過された及び、有機停止は水(3×20mL)によって、洗われた。固体が形をなすまで、残りは酢酸エチル(5mL)に溶解して、ヘキサン(25mL)を加えて浄化された。これは、39%の収率の210mgのP―007を産出するために、3回、繰り返された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.83 (s, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.52 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 93.9% purity. APCI(+) = 361.10 (M+1).
実施例166。P―037の準備
【化190】

【0506】
1―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―1H―イミダゾール(P―037)の合成。I―167(484mg、1.80mmol)およびベンゾ[1,3]ジオキソール―5―臭素酸(332mg、2.00mmol)の溶液に、パラジウム(0)ビス(ジ・ベンジリデンアセトン)(57.5mg、0.100mmol)は加えられた、そして、ジメチルホルムアミド(40mL)および1Mの水性炭酸ナトリウム(6.0mL、6.0mmol)のトリ・フェニル・ホスフィン(52.4mg、0.200mmol)は終夜撹拌することに関する80oCまで加熱された。残りが酢酸エチル(30mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。有機停止は、残りを与えるために真空下で除去される水(3×30mL)および塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭を通じて脱色されて、フィルターに通される)および溶媒によって、洗われた。残りは、逆位相により浄化された(水:アセトニトリル3:1〜1:1)ジクロロメタンを有する抽出および13%の収率の透明な粘稠性油として69.6mgのP―037を産出する減圧の下の溶媒の除去によって、続く。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 6.82 - 6.96 (m, 4 H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 10.2 Hz, 3 H), 7.55 (s, 1 H) ppm. LCMS = 100% purity. APCI(+) = 309.10 (M+1).
実施例167。P―040の準備
【化191】

【0507】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピペリジン―2,6―ジオン(P―040)の合成。I―70(161mg、0.500mmol)の解決およびジメチルのglutarimide(113mg、1.00mmol)に、ホルムアミド(1.5mL)は、水素化(60%の重量分散、40mg、1.00mmol)ナトリウムを加えられた―78oC。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜120oCで撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル(15mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。ジクロロメタン(2mL)が45%の収率の79.8mgのP―040をもつ余裕があるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの50%の酢酸エチル)によって、続いた及び、製品はヘキサン(50mL)を有する粉砕により精製された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.94 (quintet, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H) ppm. LCMS = 92% purity.
実施例168。P―041の準備
【化192】

【0508】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―インドール―2,3―ジオン(P―041)の合成。I―70(98mg、0.300mmol)の解決およびジメチルのイサチン(88mg、0.60mmol)に、ホルムアミド(1.0mL)は、水素化(60%の重量分散、24mg、0.6mmol)ナトリウムを加えられた―78oC。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜室温で、撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル(15mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された(4:1の酢酸エチル:hexanes)39.1%の収率の45.5mgのP―041を産出する)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.82 (s, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.49 - 7.65 (m, 4 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.37 (t, J = 1.74 Hz, 1 H) ppm. Turb. Spray (+) = 389.60 (M+1)
実施例169。P―042の準備
【化193】

【0509】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―イソ・インドール―1,3―ジオン(P―042)の合成。I―70(161mg、0.500mmol)の解決およびジメチルのフタルイミド(147mg、1.00mmol)に、ホルムアミド(1.5mL)は、水素化(60%の重量分散、40mg、1.0mmol)ナトリウムを加えられた―78oC。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜80oCで撹拌された。反応混合物は濾過された、そして、濾過水は減圧の下で集中した。残りは酢酸エチル(15mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、26%の収率の灰色の白色固体として43.8mgのP―042を産出するために、ヘキサン(100mL)および酢酸エチル(5mL)において、数回、粉砕により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.80 (s, 3 H), 4.84 (s, 2 H), 6.95 (d, J =,8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 3 H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 97.1 % purity. APCI (+) = 359.1 (M-29).
実施例170。P―043の準備
【化194】

【0510】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロロ[3,4―c]ピリジン―1,3―ジオン(P―043)の合成。I―70(161mg、0.500mmol)の解決およびジメチルのpyridinecarboximide(148mg、1.00mmol)に、ホルムアミド(1.5mL)は、水素化(60%の重量分散、40mg、1.0mmol)ナトリウムを加えられた―78oC。水素ガス進化が終わったあと、反応は終夜80oCで撹拌された。反応は酢酸エチル(15mL)で希釈された。そして、水によって、洗われた。そして、塩水(活性炭により脱色される)が硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。粗生成物は、11%の収率の灰色の白色固体として20.9mgのP―043を産出するために、ヘキサン(100mL)および酢酸エチル(5mL)において、数回、粉砕により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 9.06 (d, J = 4.70 Hz, 1 H), 9.08 - 9.17 (m, 2 H), 9.20 (s, 1 H) ppm. LCMS = 95.2% purity. APCI(-)= 389.1(M).
実施例171。P―047の準備
【化195】

【0511】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―2H―[1,2,4]triazolo[4,3―a]ピリジン―3―1の合成(P―047。I―70(161mg、0.500mmol)の解決およびジメチルのtriazolepyridinone(135mg、1.00mmol)に、ホルムアミド(1.5mL)は、水素化(60%の重量分散、40mg、1.0mmol)ナトリウムを加えられた―78oC。水素ガス進化が終わったあと、反応は4hのための75oCで撹拌された。反応は、薄められた水(15mL)であった。結果として生じる沈殿物は分離された。そして、酢酸エチル(10mL)において、分解されて、活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された、そして、溶媒が23%の収率のクリーム色の固体として43.2mgのP―047を産出するために真空下で除去された)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.82 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 6.48 (ddd, J = 7.1, 4.0, 3.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 - 7.86 (m, 2 H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm. LCMS =98.0% purity.
APCI(+) = 377.1 (M+1).
実施例172。P―052の準備
【化196】

【0512】
2―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―イソ・インドール―1,3―ジオン(P―052)の合成。フタルイミド(147mg、1.00mmol)、I―168(138mg、0.500mmol)および固体炭酸カリウム(138mg、1.00mmol)の懸濁液は、72h以上撹拌された。水は加えられた、そして、沈殿物は形成された。停止は10分間撹拌された、そして、固体は集まって、酢酸エチル(20mL)に溶解した。有機溶液は、93%の収率の173mgのP―052を産出するために真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.78 (s, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 5.91 - 6.00 (m, 2 H), 6.80 - 6.98 (m, 3 H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H) ppm. LCMS = 95.6% purity.
実施例173。P―055の準備
【化197】

【0513】
6―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロロ[3,4―b]ピリジン―5,7―ジオン(P―055)の合成。ジメチル・ホルムアミド(20mL)のI―70(322mg、1.00mmol)、キノリン・イミド(148mg、1.00mmol)および固体炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。結果として生じる沈殿物が分離された及び、反応は薄められた水(10分間撹拌される)であった。固体は酢酸エチル(20mL)において、分解された。そして、溶媒が37%の収率の淡黄色の固体として145mgのP―055を産出するために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H), 4.91 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.10 - 8.22 (m, 2 H), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.96 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 95% purity. TSI (+) = 390.40 (M+1).
実施例174。P―062の準備
【化198】

【0514】
2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―169)の統合。メタノール(25mL)および水(5mL)の2メトキシフェニル臭素酸(911mg、6.00mmol)(3―ニトロ―iodobenzne(1.24g、5.00mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(22mg、0.10mmol)および固体炭酸カリウム(1.38g(10)。mmol)の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。反応は酢酸エチル(50mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(2×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。製品は、82%の収率の白色固体として940mgのI―169を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン/エチル酢酸塩9:1)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.84 (s, 3 H), 6.96 - 7.14 (m, 2 H), 7.30 - 7.44 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H) ppm.
【化199】

【0515】
4―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―3,5―ジメチル―イソキサゾール(P―062)の合成。I―168(138mg、0.500mmol)の解決およびジメチル・ホルムアミド(5mL)の3,5―ジメチル―イソキサゾール―4boronicな酸(70mg、0.500mmol)に、パラジウム(0)は、加えられたビス(ジ・ベンジリデンアセトン、14mg、0.025mmol、トリ・フェニル・ホスフィン(13mg、0.0500mmol)および1Mの水性炭酸ナトリウム(1.5mL、1.5mmol)。結果として生じる停止は、72hのための85oCで撹拌された。反応は減圧の下で集中された。そして、酢酸エチル(10mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(3×10mL)によって、洗われた、そして、溶媒が減圧の下で除去された。残りがそうであった原油は、シリカゲルによって、P―062の16.2mg(10%)を産出するために1:1によって、ヘキサンおよびジクロロメタンを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィを純化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.11 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 5.98 (s, 2 H), 6.80 - 6.94 (m, 3 H), 6.94 - 7.05 (m, 3 H) ppm. LCMS = 100% purity. APCI(+)= 338.10 (M+1).
実施例175。P―066の準備
【化200】

【0516】
C―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―メチルアミン(I―170)の合成:P―052(700mg、1.80mmol)およびヒドラジン水和物の懸濁液(0.35mL。7.2mmol)中で、エタノール(60mL)は、6hのための還流で撹拌された。溶媒が蒸発した及び、反応は室温(フィルターに通される)に冷やされた。残りは、エタノール(15mL)において、溶かされて、水(50mL)によって、沈殿して、21%の収率の白色固体として97.9mgを産出するために濾過された。
【化201】

【0517】
4―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―4H―[1,2,4]トリアゾール(P―066)の合成。アセトニトリル(0.5mL)のギ酸ヒドラジン(25mg、0.41mmol)およびN,N―ジメチルホルムアミド・ジメチル・アセタール(0.050mL、0.41mmol)の溶液は30分間の50oCでかきまぜられた。溶液がそうであったToはI―170(98mg、0.38mmol)および酢酸(0.5mL)を加えた。反応は、それから6hのための160oCで撹拌された。反応は、真空の下で室温および凝集したものに冷やされた。複合抜粋が塩水によって、洗われた,反応は水(30mL)で希釈されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。そして、溶媒が真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。材料がそうであった原油は、17%の収率の19.4mgのP―066を産出するために、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン:メタノール)を純化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 3H), 8.37 (t, J = 1.9 Hz, 1H) ppm. LCMS = 94.0% purity. APCI(+) =311.1 (M+1).
【0518】
《反応工程式46》
【化202】

実施例176。P―073の準備
【0519】
(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4―メトキシフェニル)―(2―メチル―2H―ピラゾール―3―イル)―メタノール(P―073)の合成。テトラヒドロフラン(10mL)の1―メチル・ピラゾール(123mg、1.50mmol)の溶液はアイスバスの0oCに冷やされた、そして、n―ブチル・リチウム(ヘキサン、0.80mL、2.0mmolの2.5M)は加えられた。黄色溶液はI―170(256mg、1.00mmol)の追加が続く30分間の0oCにかきまぜられた、そして、結果として生じる薄い色の緑の溶液は2h攪拌された。反応は、水(50mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。複合抽出物は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、減圧の下で集中した。粗製物質は、77%の収率の淡黄色の固体として259.1mgのP―073を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(1:1のヘキサン:ジクロロメタン)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.90 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 2 H), 7.40 (d, 1 H) ppm. LCMS = 98.9%; APCI(+) =339.1 (M +1).
実施例177。P―075の準備
【0520】
5―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―1―メチル―1H―ピラゾール(P―075)の合成。トリ・フルオロ酢酸(2.0mL)のP―073(169mg、0.500mmol)の解決に、トリエチルシラン(0.50mL、3.0mmol)は、加えられた。反応は、終夜室温で、撹拌された。反応は、水(10mL)で希釈されて、ジクロロメタン(2×10mL)により抽出された。複合有機抽出液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、P―075の39.1mg(24%)を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの20%のメタノール)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H),3.74 (s, 3H) ppm.
実施例178。P―074の準備
【化203】

【0521】
1―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―1H―ピラゾール(P―074)の合成。ピラゾール(136mg、2.00mmol)、I―168(108mg、1.00mmol)および固体炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。水(30mL)は加えられた、そして、懸濁剤が酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。複合有機層は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、14%の収率の淡黄色の油として44.4mgのP―074を産出するために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの10%の酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 1H), 6.26 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.80 (s,3H)
実施例179。P―077の準備
【化204】

【0522】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピラゾール(P―077)の合成。ジメチル・ホルムアミド(10mL)のI―70(322mg、1.00mmol)、ピラゾール(136mg、2.00mmol)および固体炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)の懸濁液は、終夜室温で、撹拌された。反応は、薄められた水(30mL)で、エチルによって、酢酸塩(2×30mL)を抽出した。複合抽出物は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、白色固体としてP―077(148mg、48%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの15%の酢酸エチル)により浄化された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (s, 1H), 8.17 - 8.22 (m, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 - 6.30 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) ppm.
LCMS = 99.7% purity. APCI (+) = 310.1 (M+1)
実施例180。P―087の準備
【化205】

【0523】
[4―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―3,5―ジメチル―ピラゾール―1―イル]―酢酸エチル・エステル(P―087)の合成。1,2―ジメトキシエタン(5mL)のI―171(102mg、0.300mmol)の解決に、エチル・ヒドラジノ酢酸塩塩酸塩(93mg、0.60mmol)および4つのオングストローム分子篩(200mg)は加えられた、そして、反応は3hのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン(10mL)において、溶かされて、水(30mL)によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン(2×30mL)により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、P―087(97.1mg、76%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(2:1のヘキサン:酢酸エチル)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 8.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. LCMS: 98.7% purity. APCI(+) = 310.1 (M-29)
実施例181。P―088の準備
【化206】

【0524】
2―[4―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―3,5―ジメチル―ピラゾール―1―イル]―エタノール(P―088)の合成。1,2―ジメトキシエタン(5mL)のI―171(102mg、0.300mmol)の解決に、2―ヒドロキシエチル・ヒドラジン(0.037mL、0.60mmol)および4つのオングストローム分子篩(200mg)は加えられた、そして、反応は3hのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン(10mL)において、溶かされて、水(30mL)によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン(2×30mL)により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、黄色の固体としてP―088(61.0mg、53%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(2:1:0.3のヘキサン:酢酸エチル:メタノール)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.57 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 3.95 - 4.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm. LCMS: 98.2% purity. APCI(+) = 382.1 (M+1)
実施例182。P―089の準備
【化207】

【0525】
4―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―3,5―ジメチル―1H―ピラゾール(P―089)の合成。1,2―ジメトキシエタン(5mL)のI―171(102mg、0.300mmol)の解決に、ヒドラジン(0.029mL、0.60mmol)および4つのオングストローム分子篩(200mg)は加えられた、そして、反応は3hのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン(10mL)において、溶かされて、水(30mL)によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン(2×30mL)により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、P―089(67.8mg、67%は、降伏する)(400MHz、CDCl ― 3)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(1:1のヘキサン:酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬¬¬¬3): 8.38 (s, 1H), 8.13 - 8.20 (m, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.05 - 7.13,(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.18 (s, 6H) ppm. LCMS = 97.2% purity. APCI (+) = 338.1 (M+1).
実施例183。P―090の準備
【化208】

【0526】
4―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―3,5―ジメチル―1―(2,2,2―トリ・フルオロ―エチル)―1H―ピラゾール(P―090)の合成。1,2―ジメトキシエタン(5mL)のI―171(102mg、0.300mmol)の解決に、2,2,2―トリ・フルオロ・エチル・ヒドラジン(0.098mL、0.60mmol)および4つのオングストローム分子篩(200mg)は加えられた、そして、反応は3hのための還流で撹拌された。熱い懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタン(10mL)において、溶かされて、水(30mL)によって、洗われた。水様の洗濯はジクロロメタン(2×30mL)により抽出された、そして、抽出物は結合した。有機溶液は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、黄色の赤油としてP―090(64.5mg、51%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(5:1のヘキサン:酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 8.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.81 (m, 1H), 7.52 -7.55 (m, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.81 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm. LCMS = 97.6% purity. APCI (+) = 420.1 (M+1).
実施例184。P―101の準備
【化209】

【0527】
2―[4―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―3,5―ジメチル―ピラゾール―1―イル]―アセトアミド(P―101)の合成。溶液が終夜室温で、かきまぜられた及び、メタノール(5mL)のP―087(212mg、0.500mmol)の解決に、アンモニア(メタノール、0.5mL、3.5mmolの7M)は加えられた。結果として生じる停止は、真空下で凝集していて、酢酸エチル(10mL)に溶解した。塩水(10mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、反応は水(10mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。結果として生じる固体は、白色固体としてP―101(85.8mg、44%は、降伏する)を与えるために、ヘキサン(10mL)のジクロロメタン(1mL)において、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.31 - 8.37 (m, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H), 7.01- 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm. LCMS =98.2% purity. APCI (+) = 395.1 (M+1).
【化210】

実施例185。P―115の準備実施例185。P―115の準備
【0528】
3―(2,2―ジフルオロ―benzo[1,3]ジオキソール―5―イル)―4―メトキシ―ベンズアルデヒド(I―172)の合成。5―ホルミル―2メトキシ・フェニルの溶液に、水(6mL)およびメタノール(30mL)のboronicな酸(1.0g、5.5mmol)は、付加的な5―bromo―2,2―ジフルオロ―1,3―benzoジオキソールe(0.97mL、7.2mmol)、固体炭酸カリウム(1.5g、11mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(25mg、0.11mmol)であった。反応は、16hのための室温で撹拌された。黒い混合物は、水(30mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。複合抽出物は、活性炭により脱色されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で20mLまで集中した。溶液は、白色固体としてI―172(620mg、39%は、降伏する)を与えるためにヘキサン/エチルによって、酢酸塩(11:1)を溶出しているsilcaゲル・カラムクロマトグラフィによって、purfiedされた。
【0529】
[3―(2,2―ジフルオロ―ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル)―4―メトキシフェニル]―(2―メチル―2H―ピラゾール―3―イル)―メタノール(I―173)の合成。肯定的な窒素雰囲気の下の1―メチル・ピラゾール(123mg、1.5mmol)の溶液は、氷水浴の0oCまで冷やされた。活動的な溶液に、反応混合物が30分間の0oC撹拌されたn―ブチル・リチウム(ヘキサン、0.80mL、2.0mmolの2.5M)は加えられた、そして、I―172(292mg、1.0mmol)は1つの部分において、加えられた。反応は、撹拌されたさらに2h.反応は、水(50mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。複合抜粋は塩水によって、洗われた。そして、溶媒が黄色の固体としてI―173(220mg、59%は、降伏する)を与えるために減圧の下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
【0530】
5―[3―(2,2―ジフルオロ―ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル)―4―メトキシ―ベンジル]―1―メチル―1H―ピラゾール(P―115)の合成。トリ・フルオロ酢酸(2.0mL)のI―173(187mg、0.500mmol)の解決に、トリエチル・シラン(0.50mL、3.0mmol)は、加えられた。反応は、終夜室温で、撹拌された。反応は、水(10mL)で希釈されて、ジクロロメタン(2×10mL)により抽出された。複合抽出物は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(5:2のヘキサン/酢酸エチル)およびシリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(20:1のジクロロメタン/メタノール)を純化されたP―115(29.9mg、17%は、降伏する)を与える。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.74 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.02 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.17 (m, 4 H), 7.24 (d, J =1.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 100 % purity. APCI (+) = 359.1 (M+1).
実施例186。P―201の準備
【化211】

【0531】
5―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4―ジフルオロメトキシ―ベンジル)―1―メチル―1H―ピラゾール(P―201)の合成。キシレン(3mL)のbenzo[1,3]ジオキソール―5―boronic酸(108mg、0.65mmol)、I―174(158mg、0.500mmol)、パラジウム(II)triphenylphosphindichloride(35mg、0.050mmol)および1Mの水性ナトリウムcarbontate(1.0mL、1.00mmol)の中止は、24hのための150oCで撹拌された。反応は酢酸エチル(10mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(3×10mL)によって、洗われた、そして、溶媒がvacummの下で除去された。残りは、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(4:1のヘキサン/酢酸エチル)により浄化された、そして、予備のシリカゲルによって、P―201(13.4mg、7%は、降伏する)を与えるために、層クロマトグラフィ(5:1のジクロロメタン/アセトン)を薄くする。
【0532】
1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 3.64 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 6.63 -6.94 (m, 7 H), 7.59 (s, 1 H) ppm. LCMS = 99% purity. APCI (-) = 321.1 (M-37).
実施例187。P―306の準備
【化212】

【0533】
5―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,3,4]オキサジアゾール―2―イルアミン(P―306)の合成。ヒドラジン水和物(0.5mL)のI―176(277mg、1.00mmol)の解決は、終夜100oCで撹拌された。反応は、ゴムの白色固体を得るために、真空下で集中された。臭化シアン(212mg、2.00mmol)が加えられた及び、粗製物質は1,2―ジメトキシエタン(0.5mL)において、溶かされた。反応は、3hのための室温で撹拌された。反応は、ジクロロメタン(5mL)で希釈されて、1Mの水性水酸化ナトリウム(5mL)によって、洗われた。有機層は、切り離されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル)を純化されたP―306(64.2mg、30%は、降伏する)を与える。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.77 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 7.10 (d, J =8.5 Hz, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 2 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H) ppm. LCMS = 97.1% purity. APCI(+) = 316 (M).
実施例188。P―393の準備
【化213】

【0534】
合成1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―pyrimidin―2―イル]―アゼチジン―3―ol(P―393)。ジメチル・ホルムアミド(1.5mL)のI―177(72mg、0.20mmol)、アゼチジン―3―ol塩酸塩(44mg、0.40mmol)および炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)の懸濁液は、終夜80oCで撹拌された。混合物は、室温に冷やされて、水(5mL)で希釈されて、ジエチルエーテル(3×5mL)により抽出された。複合抜粋は集中された、そして、粗製物質がクリーム白色固体としてP―393(73.3mg、92%は、降伏する)を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(2:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 3.98 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 2 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 4.77 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 4 H), 8.21 (s, 2 H) ppm.
LCMS = 100% purity. APCI (+) = 400 (M).
実施例189。P―397の準備
【化214】

【0535】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1―オキシ―ピリジン―2―イル]―3―エチル―尿素(P―397)の合成。ジエチルエーテル(5mL)のP―356(82.7mg、0.200mmol)の解決は、室温で、3hのための過酢酸(32%のwt.0.06mL、0.300mmol)で撹拌された。混合は集中された、そして、残りがP―397(27.6mg、32%は、降伏する)を与えるためにシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(19:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。
【0536】
1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 1.12 (t, 3 H) 3.17 - 3.35 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 6.64 - 6.78 (m, 1 H), 6.86 (br s, 1 H), 7.02 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.29 - 7.43 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H) ppm.
LCMS = 100% purity. APCI (-) = 428.1 (M-2).
実施例190。P―398の準備
【化215】

【0537】
[5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―カルバミン酸エチル・エステル(P―398)の合成。テトラヒドロフランのI―178(166mg、0.500mmol)の解決は、0oCまで冷やされた。反応に、ピリジン(0.08mL、1mmol)は加えられた、そして、溶液がそうであった10分のToのために撹拌される反応はゆっくりエチルクロロホルメート(0.09mmol、1mmol)を加えた、そして、黄色の停止は終夜室温で、撹拌された。反応は水(10mL)の追加の後ろに座ることができた、そして、一番下に取りかかった固体は濾過によって、集められた。固体は、ジメチルスルホキシド(5mL)および水(5mL)において、サスペンドされて、白色固体としてP―398(14.6mg、7.2%は、降伏する)を与えるために濾過された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 7. 8 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) ppm. LCMS = 94.0 % purity. APCI(+) = 406.1 (M+1).
実施例191。P―405―HClの準備
【化216】

【0538】
1―[5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―3―エチル―尿素塩酸塩塩(P―405―HCl)の合成。ピリジン(0.5mL)のI―178(166mg、0.500mmol)およびエチル・イソシアン酸塩(0.2mL、2.5mmol)の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。溶液に、水(5mL)は加えられた、そして、反応は1h撹拌した。形をなした固体はフィルターに通された。そして、残りを与えるためにテトラヒドロフランおよび水によって、粉末にされた。この残りは、汚いP―405(131mg、65%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(100:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。ジオキサン(0.75mL、3.0mmol)の4N塩化水素が加えられた及び、材料の全体はジエチルエーテル(1.5mL)において、つるされた。添加された塩化水素溶液は、加えられた(2.25mL、9mmol)。反応混合物は、終夜室温で、撹拌することができた。沈殿物は、濾過されて、P―405―HCl(52.5mg、24%は、降伏する)を与えるために乾燥した。
【0539】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.47 (m, 2 H), 7.53 - 7.92 (m, 5 H), 8.10 (s, 1 H) ppm. LCMS = 100% purity. APCI (+) = 405.1 (M+1).
実施例192。P―406の準備
【化217】

【0540】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―(R)―1―メチル―ピロリジン―3―yloxy)―ピリミジン(P―406)の合成。I―177(65mg、0.18mmol)の解決に及び(R)テトラヒドロフラン(1mL)の−(―)―メチル―3―ピロリジンol(0.039mL、0.36mmol)は、ゆっくり付加的なNaH(60%の重量分散、29mg、0.72mmol)であった。一旦ガス進化が終わると、反応は4hのための80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、水(10mL)で希釈された。水性層のpHが1Mの水性塩酸の追加によって、pH 7に適応した,混合物は酢酸エチル(3×2mL)により抽出された、そして、水様混合物が酢酸エチル(2×2mL)によって、再び抽出された。複合抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で離れた溶媒であった。残りは、濃い淡黄色の油としてP―406(46.8mg、61%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。
【0541】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.03 - 2.48 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.72 - 2.93 (m, 2 H), 3.00 (br s, 1 H), 3.47 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 5.45 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 8.37 (s, 2 H) ppm. LCMS = 100% purity. MS (ESI+) 428.1 (M+H).
実施例193。P―417の準備
【化218】

【0542】
2´―フルオロ―3´―[2―(3―ヒドロキシ―アゼチジン―1―イル)―ピリミジン―5―イルメチル]―6、´―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニトリル(P―417)の合成。I―177(61mg、0.17mmol)およびアゼチジン―3―olの撹拌溶液に、ジメチルホルムアミド(0.5mL)の塩酸塩(40mg、0.34mmol)は添加固体炭酸カリウム(48mg、0.34mmol)であった、そして、薄い色の黄色溶液は終夜80oCでその後かきまぜられた。反応は室温に冷やされた。そして、結果として生じる沈殿物が濾過によって、集まった及び、水(15mL)で希釈されて、室温で、30分間撹拌された。原油は、白いクリーム固体としてP―417(26mg、39%は、降伏する)を与えるために、ジクロロメタン/ジエチルエーテル/ヘキサンの粉砕により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.68 - 3.74 (m, 5 H), 3.77 (s, 2 H), 4.08 - 4.26 (m, 2 H), 4.52 (br s, 1 H), 5.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.91 (m, 2 H), 8.24 (s, 2 H) ppm.
LCMS =100% purity. APCI (+) = 391.1 (M+1).
実施例194。P―513の準備
【化219】

【0543】
1―エチル―3―{5―[2―フルオロ―6―メトキシ―3´―(1H―テトラゾル―5―イル)―ビフェニル―3―イルメチル]―ピリジン―2―イル}―尿素(P―513)の合成。ジメチルホルムアミド(10mL)のP―405(405mg、1.00mmol)、アジ化ナトリウム(325mg、5.00mmol)および塩化アンモニウム(374mg、7.00mmol)の混成は、終夜80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、酢酸エチル(30mL)で希釈されて、水(50mL)によって、洗われた。水様の洗濯は酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。そして、抽出物が化合して、硫酸ナトリウムを通じて乾燥する。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、オフホワイトの固体としてP―513(11.5mg、2.5%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(19:1to 4:1ジクロロメタン/メタノール)により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.05 - 1.10 (m, 3 H), 3.11 - 3.21 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.37 (m, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.90 (br s, 2 H), 8.07 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H) ppm. LCMS =95.9% yield.APCI (+) = 448.1
実施例195。P―456の準備
【化220】

【0544】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(P―456)の合成。トルエン(10mL)およびエタノール(2.5mL)のI―33(824mg、2.50mmol)、2―フルオロ・ピリジン―5boronicな酸(352mg、2.50mmol)、2Mの水性炭酸ナトリウム(2.5mL、5.00mmol)およびパラジウム(0)tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(144mg、0.125mmol)の中止は、高圧窒素雰囲気の下で終夜80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、水(10mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×20mL)により抽出された。複合抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。残りは、白色固体としてP―456(695mg、78%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(4:1のヘキサン/酢酸エチル)により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.73 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.25 - 7.51 (m, 5 H), 7.82 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.32 (s 1H) ppm. LCMS = 97.4% purity. APCI (+) = 346 (M)
実施例196。P―457の準備
【化221】

【0545】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―アゼチジン―3―ol(P―457)の合成。ジメチルホルムアミド(1mL)のアゼチジン―3―ol(56mg、0.56mmol)およびナトリウム水素化物(60%の重量分散、33mg、0.84mmol)の混成は、中止されるガス進化の下で撹拌された。撹拌する2分後に、P―456(97mg、0.28mmol)は加えられた、そして、反応は終夜140oCで熱くなった。反応は、室温に冷やされて、水(5mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×5mL)により抽出された。複合抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、クリーム色の固体としてP―457(22.2mg、19.9%は、降伏する)を与えるために、酢酸エチルおよびヘキサンのシリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノールが続く1:2のヘキサン/酢酸エチル)および粉砕により浄化された。
【0546】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.61 (dd, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.60 (m, 1 H), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) ppm. LCMS = 98.5% purity. APCI (+) = 399 (M).
【0547】
《反応工程式47》
【化222】

実施例197。P―522の準備
【0548】
1―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―6―ニトロ―1H―ベンゾ・イミダゾール(P―522)の合成。エタノール(1mL)、水(1mL)および1,2―ジメトキシエタン(2mL)のI―179(328mg、1.00mmol)、リン酸カリウム(424mg、2.00mmol)および3―chlorophenylboronic酸(313mg、1.30mmol)の中止は15分間の窒素流によって、ガスを除去された。混合がそうであったToはパラジウム(0)tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)を加えた、そして、反応は終夜80oCで撹拌した。反応は、室温に冷やされて、1Mの水性水酸化ナトリウム(2mL)によって、basifiedされて、水(15mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×15mL)により抽出された。複合有機層は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。原油は、淡黄色の固体としてP―522(310mg、82%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(4:1に〜1:1のヘキサン/酢酸エチル)により浄化された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.90 (s, 3 H), 7.36 - 7.51 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.64 - 7.77 (m, 3 H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H) ppm.
LCMS = 96.1% purity. APCI (+) = 380 (M).
実施例198。P―524の準備
【0549】
3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―3H―ベンズイミダゾール―5―イルアミン(P―524)の合成。エタノール(577mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)のP―522(310mg、0.811mmol)の解決は、室温で、撹拌された。反応が3hのための80oCで撹拌した及び、溶液に、スズの(II)塩化物水和物(900mg、4.00mmol)は加えられた。反応は、それから室温および真空濃縮に冷やされた。残りはクロロホルム(10mL)で希釈された。そして、塩水(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、1N水性水酸化ナトリウム(4mL)(水)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、オフホワイトの固体としてP―524(55.3mg、19%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1のジクロロメタン/メタノール)により浄化された。
【0550】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.86 (s, 3 H), 4.87 (s, 2 H), 6.66 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.38 - 7.65 (m, 4 H), 7.66 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H) ppm. LCMS = 93.9% purity. APCI (+) = 380 (M).
実施例199。P―529の準備
【0551】
1―[3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―3H―ベンズイミダゾール―5―イル]―3―エチル―尿素(P―529)の合成。ピリジン(0.2mL)のP―524(35mg、0.10mmol)およびエチル・イソシアン酸塩(0.04mL、0.5mmol)の溶液は、終夜室温で、かきまぜられた。抽出物が結合した及び、反応は水(2mL)(酢酸エチル(2×2mL)により抽出される)で希釈された。抜粋は、真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、オフホワイトの固体としてP―529(19.0mg、45%は、降伏する)を与えるために、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの粉砕により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 5.96 - 6.09 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.54 (m, 3 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H) ppm.
LCMS = 94.17% purity. APCI (+) = 421.1 (M).
実施例200。P―473の準備
【化223】

【0552】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ジメチルアミン(P―473)の合成。ピロリジン―3―カルボン酸メチル・エステル(185mg、1.12mmol)の溶液に、水素化(60%の重量分散、66mg、1.68mmol)ナトリウムは、加えられた。撹拌する2分後に、P456(194mg、0.56mmol)は加えられた、そして、反応は240oCおよび15本の棒でマイクロ波反応器の10分間撹拌した。水性層が酢酸エチル(3×5mL)により抽出された及び、反応は酢酸エチル(5mL)(0.1N水性塩酸(5mL)によって、洗われる)で希釈された。複合抽出物は塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、P―473(80.7mg、39%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(9:1の酢酸エチル/ヘキサン)により精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.96 (s, 6 H), 3.71 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.50 (m, 6 H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) ppm.
LCMS = 96.9% purity. APCI (+) = 371.1 (M).
実施例201。P―029の準備
【化224】

【0553】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―029)の統合。DMF(10mL)の水素化物(15.6mg、0.652mmol)が停止がそうであった15分のToのための窒素の下で撹拌することができたナトリウムの懸濁液は、窒素の下で15分間の室温で撹拌できる2―ピロリドン(55.5mg、0.652mmol)および反応を加えた。反応が16hのための周囲温度で窒素の下で撹拌した及び、反応に、I―70(200mg、0.621mmol)は加えられた。層が分かれた及び、反応は飽和水性塩化アンモニウム(50mL)(酢酸エチル(50mL)により抽出される)で希釈された。有機抽出物は飽和水性塩化アンモニウム(2×50mL)、水(3×50mL)、塩水(50mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、樹皮の黄色いユーカリノキとしてP―029(108mg、53%は、降伏する)を与えるために10%によって、ジクロロメタンのメタノールを溶出しているシリカゲル予備のプレート上の分離により精製された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 2 H) ppm.
LCMS = 93.9 % purity. MS(ESI+) = 327.7 (M+1).
実施例202。P―034の準備
【化225】

【0554】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―イミダゾリジン―2―1(P―034)の統合。DMF(10mL)の炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)、2―イミダゾリドン(104mg、1.21mmol)およびI―70(150mg、0.466mmol)の中止は、終夜80度Cまで加熱された。反応は室温に冷やされた、酢酸エチル(30mL)および飽和水性塩化アンモニウム(30mL)は加えられた、そして、層は分かれた。抜粋は飽和水性塩化アンモニウム(2×30mL)、水(2×30mL)、塩水(30mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、白色粉体としてP―034(30.2mg、20%は、降伏する)を与えるために、シリカゲル予備のTLCにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (brs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 4H) ppm.
LCMS = 86.3% purity. MS(ESI+) = 328.3 (M+1).
実施例203。P―035の準備
【化226】

【0555】
2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―[1,2]thiazinane 1,1―二酸化物(P―035)の合成。DMF(8mL)のナトリウム水素化物(11.7mg、0.489mmol)の中止は5分間の窒素の下で撹拌された。停止がそうであったToは窒素の下に1,4―butanesultam(66.1mg、0.489のmnmol)を加えた、反応が30分のToのための室温で撹拌された及び、反応は加算I―70(150mg、0.466mmol)であった、そして、反応は窒素の下で室温で、終夜撹拌した。反応は酢酸エチル(40mL)で希釈された。そして、水(2×50mL)、塩水、40mLが硫酸ナトリウムを通じて乾燥した,飽和水性塩化アンモニウム(2×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ジクロロメタンによって、P―035を与えることを溶出しているシリカゲル予備のTLCにより浄化された(99.4mg、57%は、降伏する)オフホワイトの粉として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.11-3.08 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.66-1.570 (m, 2H) ppm. LCMS = 98.9 % purity. MS(APCI-) = 376.1 (M).
実施例204。P―036の準備
【化227】

【0556】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2,5―ジオン(P―036)の合成。ガス進化が終わるまで、反応が15分間の窒素の下で撹拌された及び、DMF(10mL)のピロリジン―2,5―ジオン(67.2mg、0.679mmol)の溶液に、水素化(16.3mg、0.679mmol)ナトリウムは加えられた。反応が16hのための室温で窒素の下で撹拌された及び、反応に、I―70(100mg、0.310mmol)は加えられた。反応は酢酸エチルで希釈された、有機層は水(2×50mL)によって、洗って、水性塩化アンモニウム(2×50mL)を飽和させた、そして、水様の洗濯は結合された。有機抽出液が組み合わさった及び、水様の洗濯は酢酸エチル(50mL)により抽出された。複合抽出物は、塩水(50mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、溶媒が真空下で削除した及び濾過された。結果として生じる黄色の油は、ジクロロメタンによって、P―036を与えることを溶出している二酸化ケイ素予備のTLCにより浄化された(68.6mg、65%は、降伏する)黄色の油として。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 8.2, 2.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 7.45 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 4H) ppm. MS (ESI+)= 341.4 (M+1). LCMS = 97.5% purity.
実施例205。P―045の準備
【化228】

【0557】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―ピロリジン―2―1(I―181)の統合。無水DMF(15mL)のナトリウム水素化物(28.8mg、1.20mmol)の中止は5分間の窒素の下で室温で、撹拌された。反応が終夜室温で、撹拌された及び10分のSubsequently I―42(320mg、1.14mmol)のために撹拌される反応が加えられた及び、反応がそうであったToは窒素の下に2―pyrollidone(102mg、1.20mmol)を加えた。反応は、酢酸エチル(50mL)で希釈された。有機材料は飽和水性塩化アンモニウム(2×30mL)、水(2×30mL)、塩水(2×30mL)によって、洗われた。そして、浄化なしで引き受けられたI―42(243mg)を与えるために真空下で除去される硫酸ナトリウムおよび溶媒を通じて乾燥した。
【0558】
1―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―ピロリジン―2―1(P―045)の統合。1,4―ジオキサン(15mL)のI―42(230mg、0.809mmol)およびbenzo[1,3]ジオキソール―5―イル―boronic酸(201mg、1.21mmol)の溶液は30分間の窒素流によって、ガスを除去された、そして、その後、二塩化(28.4mg、0.0405mmol)ビス(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(II)は窒素の下に加えられた。ガスを除去することは5分間続けられた。そして、1Mの水性炭酸ナトリウム(2.5mL)の追加が続いた。反応は、窒素の下で終夜撹拌することに関する80度Cまで加熱された。反応は完成へ行かなかったので、反応が80℃で5h撹拌した及び、付加的なbenzo[1,3]ジオキソール―5―イル―boronic酸(201mg、1.21mmol)および二塩化(28.4mg、0.0405mmol)ビス(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(II)は加えられた。反応は、酢酸エチル(40mL)(塩水(2×40mL)、水(4×40mL)および塩水(40mL)によって、洗われる)で希釈された。溶液は、硫酸ナトリウム(溶媒が残りを与えるために真空下で削除した及び、フィルターに通される)を通じて乾燥した。この材料は、薄い複数の開発シリカゲル予備プレートにより精製された10%によって、ジクロロメタン(黄色のシロップとしてP―045(21.3mg、8.1%は、降伏する)を与えるためにジクロロメタンの10%のアセトンが続く)のメタノールを溶出している層クロマトグラフィ。
【0559】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.19-7.17 (m, 2H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H) ppm. MS(ESI+) = 326.7 (M+1).
【0560】
《反応工程式48》
【化229】

実施例206。P―053の準備
【0561】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―ピロリジン―2,5―ジオン(I―182)の合成:無水DMF(20mL)のナトリウム水素化物(56.2 mg,2.34mmol)の中止は、5分間の窒素の下で撹拌された。結果として生じる泥漿が5分間撹拌された,そして、そうされた及び、停止がそうであったToが、ピロリジン―2,5―ジオン(231mg、2.34mmol)を加えた撹拌した後に、I―109(500mg、2.13mmol)は、反応が17.5hのための窒素の下で周囲温度で撹拌することができた及び窒素の下に加えられて、酢酸エチル(50mL)で希釈された。84%の黄色の粉としてのI―182が降伏する,有機溶液は532.8mgを産出するために真空下で除去される水(4×50mL)、塩水(2×50mL)、乾燥すっかり無水硫酸ナトリウムおよび溶媒によって、洗われた。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.569 (s, 2H), 3.870 (s, 3H), 2.710 (s, 4H).
【0562】
1―(3―ベンツ[1,3]ジオキソール―5―イル―4メトキシ・ベンジル)―ピロリジン―2,5―ジオン(P―053)の合成。固体炭酸カリウム(417mg、3.02mmol)および水混合(1:1、1mL)のエタノールが窒素の下に加えられた,I―182(300mg、1.01mmol)の解決および1,4―ジオキサン(5mL)のbenzo[1,3]ジオキソール―5―イル―boronic酸(183mg、1.10mmol)は10分のSubsequentlyトリ・フェニル・ホスフィン(52.7mg、0.201mmol)のための窒素流によって、ガスを除去された。反応は5分間の窒素の下で撹拌された、パラジウム(II)酢酸塩(22.6mg、0.101mmol)は加えられた、そして、反応は19hのための80度Cに窒素の下で加熱された。層が分かれた,混合が飽和水性塩化アンモニウム(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈された及び、溶媒は真空下で除去された、そして、水性層が酢酸エチル(50mL)によって抽出された。複合有機抽出液は、硫酸ナトリウムおよび離れた溶媒をすっかり水(3×30mL)(塩水(30mL))を乾燥させて洗われた。残りは、45%の収率の黄色の粉として153.7mgのP―053を産出するために10%によってジクロロメタンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲルに色層分析された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.70 (s, 4H). LCMS = 91.2%. MS(ESI+)= 340.3 (M+1). .
【0563】
《反応工程式49》
【化230】

実施例207。I―186の準備
【0564】
4―フルオロ―4´―メトキシ・ジフェニル・メタン(I―184)の統合。4フルオロフェニル臭素酸(6.70g、47.9mmol)、基本の固体リン酸カリウム(13.6g、63.9mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(168mg、0.639mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(72mg、0.319mmol)の懸濁液は、トルエン(100mL)の窒素の下で撹拌された。窒素は15分間撹拌すると共に流れられた、そして、その後、4―(クロロメチル)anisol(5.00g、31.9mmol)は窒素の下に加えられた、そして、反応は終夜80度Cまで加熱された。反応がさらに6hのための80度Cで撹拌した及び、添加されたパラジウム(II)酢酸塩(72mg、0.319mmol)は加えられた。反応が終夜80度Cで撹拌した及びパラジウム(II)酢酸塩(144mg、0.639mmol)およびより多くのトリ・フェニル・ホスフィン(336mg、1.28mmol)の第3の部分が加えられたように、反応は完全でなかった。反応は、酢酸エチル(300mL)(1N水性水酸化ナトリウム(2×300mL)、水(3×300mL)および塩水(2×300mL)によって、洗われる)で希釈された。有機抽出物は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭(溶媒が下に削除した及び、フィルターに通される)を通じて脱色された。残りは36%の収率の透明な油として2.50gのI―184を産出するためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンRf=0.31の10%の酢酸エチル)により浄化された。そして、それは更なる浄化なしで引き受けられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.13-7.06 (m, 4H), 6.976-6.93 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm.
【0565】
2―ブロモ―4―(4―フルオロ―ベンジル)―1メトキシ・ベンゼン(I―185)の合成。21%(w/v)の水性硝酸(8.32g、27.7mmol)および4―フルオロ―4―メトキシ・ジフェニル・メタン(I―184、1.50g、6.94mmol)の二相溶液臭化カリウム(1.65g、13.9mmol)および1,2‐ジクロロエタン(16mL)において、塩化(57.7mg、0.208mmol)tetrabutylammoniumは終夜室温で、撹拌された、そして、赤い停止はジクロロメタン(30mL)によって、薄くなった。有機層が水性炭酸カリウム(v(3×50mL)付2%)、水(2×50mL)および塩水(50mL)によって、洗った及び、水性層は取り除かれた。反応は、真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。粗生成物は、60%の収率の黄色の油として、1.24gのI―185まで、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンRf=0.39の10%の酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 6.6 Hz, 1.80 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 3.867 (s, 5H) ppm.
【0566】
2―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジ・オキサ・ホウ素を含有するレーン(I―186)の合成。ビス(pinocolate)ジ・ホウ素(516mg、2.03mmol)が窒素の下に加えられた及び、窒素の流れは15分のSubsequently固体カリウム酢酸塩(499mg、5.08mmol)([1,1´―ビス(diphenylphosphino)フェロセン]ジクロロ・パラジウム(II)(138mg、0.169mmol)のためのDMF(5mL)の2―ブロモ―4―(4―フルオロ―ベンジル)―1メトキシ・ベンゼン(I―185、500mg、1.69mmol)の溶液によって、吹きつけられた。反応は、85oC 16hまで加熱された。反応は室温に冷やされた。そして、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈された。二相懸濁剤は、除去された使いきった触媒に二回濾過されて、切り離された。塩水(50mL)(活性炭を通じて脱色される)が真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した及び、有機抽出物は水(3×50mL)によって、洗われた。残りは、72%の収率の無色油状物として419.8mgのI―186を産出するために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン(Rf=0.10)の10%のアセトン)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.35 (s, 12H) ppm. MS(ESI+) = 341.3 (M-1), 500.7 (M+159).
実施例208。I―187の準備
【化231】

【0567】
2,2―ジフルオロ―ベンゾ[1,3]ジオキソール―5―イル―臭素酸(I―187)の合成:無水ジエチルエーテル(5mL)のtert―ブチル・リチウム(1.15mL、1.95mmol)の溶液は―78度まで冷やされた。窒素の下のC。ジエチルエーテル(0.80mL)の5―ブロモ―2,2―ジフルオロ―benzo[1,3]ジオキソール(180mg、0.760mmol)は加えられた、そして、反応は―78oCで1h撹拌された。そして、窒素の下でトリ・イソ・プロピル・ホウ酸塩(0.37mL、1.60mmol)の追加が続いた。周囲温度に熱がはいるために許すと共に、1.5h撹拌できる反応。反応は4N水性水酸化ナトリウム(5mL)に注入されて、撹拌されて、濃縮水性塩酸の滴状追加によって、pH ̄1に合った、そして、製品が酢酸エチル(10mL)により抽出された。有機抽出物は茶色の固体として140.2mgのI―187を産出するために真空下で除去される無水硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。そして、それは更なる浄化なしで引き受けられた。
【0568】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.77-7.74 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H).
【0569】
《反応工程式50》
【化232】

実施例209。P―131およびP―132の準備
【化233】

【0570】
(S)―5―(tert―ブチル―ジメチル―シラニルオキサメチル)―ピロリジン―2―1(I―188)の統合。(S)―5―ヒドロキシメチル―ピロリジン―2―1(1.0g、8.69mmol)の解決、DMF(10mL)、塩化(1.57g、10.42mmol)t―ブチルジメチルシリルおよびイミダゾール(0.89g、13.03mmol)は、水の時間4mLが加えられた4時間の周囲温度で撹拌された。水様のものはジクロロメタン(10mL)により抽出された及び、層は切り離された。複合有機肥料は、水(15mL)および塩水(15mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、濾過されて、96%の収率の無色油状物として1.91gのI―188を産出するために集中した。
【化234】

【0571】
(R)―5―(tert―ブチル―ジメチル―シラニルオキシメチル)―ピロリジン―2―1(I―189)の統合。
I―189はI―188のためのそれとして類似した方法で準備された。そして、(R)―5―ヒドロキシメチル―ピロリジン―2―1から始まった。1.91I―189のgは、96%の無色油状物として得られた。
【化235】

【0572】
(S)―5―(tert―ブチル―ジメチル―シラニルオキシメチル)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(I―190)の統合。溶液が0oCまで冷却した及び、撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は加算I―188(0.28g、1.24mmol)、乾燥THF、4mLであった。懸濁剤が周囲温度で30分間攪拌された及び、水素化(65mg、1.61mmol)ナトリウムは加えられた。0oCまで冷却した後に、I―70(0.40g、1.24mmol)が加えられた,反応は5mLの水が加えられた18時間の周囲温度で撹拌した。製品は、酢酸エチル(4×15mL)により抽出された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、濾過されられて、集中された。30%の酢酸エチル/Hexanesを使用しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィ浄化は、83%の収率の無色油状物として、476mgのI―190を産出した。
【化236】

【0573】
(R)-5―(tert―ブチル―ジメチル―シラニルオキシメチル)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(I―191)。I―191はI―190のためのそれとして上遅延の多い方法で準備された。そして、I―189から始まった。
462mgのI―191は、80%の収率の無色油状物として得られた。
【化237】

【0574】
(S)―5―ヒドロキシメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―131)の統合。溶液が0oCまで冷やされた及び、撹拌を備えている50mLの丸い底のフラスコに、棒は加算I―190(0.45g、0.96mmol)、乾燥THF、5mLであった。反応が30分間の0oCで撹拌された及び、TBAF(1.4mL、1.43mmol、THFの1.0M)は加えられた。製品が酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、2mLの飽和水性NH4Clおよび2mLの水は加えられた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、無色の半固体としてP―131の307mg(90%)を産出するために、10―25%のアセトン/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.39 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.68 - 3.50 (m, 2 H), 2.65 - 2.48 (m, 1 H), 2.46 - 2.31 (m, 1 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 2.02 - 1.91 (m, 1 H). LC/MS = 100.0%, 357.1 (APCI+).
【化238】

【0575】
(R)―5―ヒドロキシメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―132)の統合。I―191から始めることを除いて、P―132は、P―131のためのそれとして、同様の方法で準備された。P―132の310mg(91%)は、無色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.39 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.79 (dd, J = 2.8, 11.4 Hz, 1 H), 3.68 - 3.53 (m, 2 H), 2.64 - 2.50 (m, 1 H), 2.46 - 2.32 (m, 1 H), 2.15 - 2.03 (m, 1 H), 2.02 - 1.90 (m, 1 H). LC/MS = 100.0%, 357.1 (APCI+).
実施例210。P―155およびP―156の準備
【化239】

【0576】
トルエン―4―スルホン酸(S)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―オキソ―ピロリジン―2―イルメチルエステル(I―192)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、0oCの棒およびジクロロメタン(5mL)は、加算P―131(0.25g、0.70mmol)、TsCl(0.16g、0.84mmol)、トリエチルアミン(0.15mL、1.05mmol)およびDMAP(9mg、0.07mmol)であった。反応は、18時間の室温で撹拌されて、そして、集中した。残りは、無色油状物としてI―192の340mg(95%)を産出するために、10%のアセトン/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化240】

【0577】
トルエン―4―スルホン酸(R)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―オキソ―ピロリジン―2―イルメチルエステル(I―193)の合成。P―132から始めることを除いて、I―193は、I―192のためのそれとして、同様の方法で準備された。I―193の290mg(92%)は、無色油状物として得られた。
【化241】

【0578】
(S)―5―アジドメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(I―194)の統合。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―192(0.33g、0.65mmol)、DMF(4mL)およびNaN3(63mg、0.97mmol)であった。反応は、60oCで1時間撹拌された、そして、室温に冷却した。製品がジクロロメタン(2×5mL)により抽出された及び、5mLの水は加えられた。複合有機肥料は、水(4×5mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、無色油状物としてI―194の0.24g(97%)を得るために集中した。
【化242】

【0579】
(R)―5―アジドメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(I―195)の統合。I―195は、I―193から始めること以外のI―194のためのそれとして、同様の方法で準備された。I―195(0.20g、96%)は、無色油状物として得られた。
【化243】

【0580】
(S)―5―アミノメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―155)の統合。撹拌を有する50mLの丸い底のフラスコに、棒は、加算I―194(0.24g、0.63mmol)、THF(4mL)およびPPh3(0.50g、1.89mmol)であった。反応は、1mLの水が加えられた18時間の室温で撹拌された。更に2日間の室温で撹拌した後に、THFは、減圧の下で除去された。溶液がジクロロメタン(3×3mL)によって、洗われた及び水性材料がpH=1であるまで、1N HClは増された。製品がジクロロメタン(3×3mL)により抽出されて、集中された及び、水性相はpH=11に1つのN NaOHによって、basifiedされた。残りは、5%のメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化されて、淡黄色油としてP―155の164mg(73%)を与えられた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.39 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.61 - 3.50 (m, 1 H), 2.93 - 2.84 (m, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.80 (br. s., 1 H), 2.61 - 2.49 (m, 1 H), 2.47 - 2.35 (m, 1 H), 2.19 - 2.03 (m, 1 H), 1.95 - 1.83 (m, 1 H). LC/MS = 100.0%, 356.1 (APCI+).
【化244】

【0581】
(R)―5―アミノメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―156)の統合。I―195から始めることを除いて、P―156は、P―155のためのそれとして、同様の方法で準備された。P―156(80mg、43%)は、淡黄色油として得られた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.39 (s, 1 H), 8.18 (dd, J = 1.1, 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.61 - 3.49 (m, 1 H), 2.93 - 2.84 (m, 1 H), 2.83 - 2.74 (m, 1 H), 2.61 - 2.49 (m, 1 H), 2.46 - 2.35 (m, 1 H), 2.15 - 2.03 (m, 1 H), 1.95 - 1.83 (m, 1 H). LC/MS = 100.0%, 356.1 (APCI+).
実施例211。P―135の準備
【化245】

【0582】
2―フルオロ―5―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―安息香酸性酸メチル・エステル(I―196)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(0.30g、0.93mmol)、4―フルオロ―3メトキシカルボニルフェニル臭素酸(203mg、1.02mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(49mg、0.19mmol)、K3PO4(0.40g、1.86mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)であった。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間泡立たれた及び、Pd(OAc)(21mg、0.09mmol)は加えられた。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。5mLの水および5mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、無色油状物としてI―196の207mg(56%)を得るために、10%のアセトン/Hexanesを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化246】

【0583】
フルオロ―5―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メタノール(P―135)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―196(112.3mg、0.28mmol)および4mLの乾燥THFであった。DIBAL―H(0.71mL、0.71mmol、1.0Mのソル。ヘキサンの)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。反応は、1時間の0oCで撹拌された。水性1N HCl(1mL)は、水で追従されて(5mL)加えられた。水溶液は、酢酸エチル(3×10mL)により抽出された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。8.38(s、1H)ppm.製品は、無色油状物1HのNMR(400MHz、CDCl3)1.72(t、J=6.2Hz、1H)としてP―135の53mg(51%)を得るために10%のアセトン/ヘキサンを使用しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.72 (t, J = 6.2 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.73 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) 6.91 - 7.02 (m, 2 H) 7.06 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 367.1 (APCI-).
実施例212。P―153およびP―154の準備
【化247】

【0584】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―4―カルボン酸メチル・エステル(I―197)および1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―5―カルボン酸メチル・エステル(I―198)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(0.30g、0.92mmol)、1H―イミダゾール―4―カルボン酸メチル・エステル(0.12g、0.93mmol)、K2CO3(0.15g、1.12mmol)およびDMF(3mL)であった。反応は、20時間の室温で撹拌された。10mLの水および層が切り離された及び、反応に、10mLのジクロロメタンは加えられた。複合有機肥料が水(3×10mL)によって、洗われた及び、水様のものは10mLのジクロロメタンにより抽出された。ジクロロメタン部は、集中されて、10%のアセトン/ジクロロメタンを用いた準備のTLCが続く0―5%のメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、最初に純化された。72.4I―197のmg(21%)およびI―198の91.1mg(27%)は、淡黄色油として得られた。
【化248】

【0585】
[3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―3H―イミダゾール―4―イル]―メタノール(P―153)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―198(85.5mg、0.23mmol)および5mLの乾燥THFであった。DIBAL―H(0.70mL、0.70mmol、1.0Mのソル。ヘキサンの)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。反応は、16時間の室温で撹拌されて、そして、0oCまで冷却した。水性1N HCl(1mL)は、3mLの1N NaOHおよび5mLの酢酸エチルが続いて加えられた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機ものは、結合されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、集中した。残りは50%のアセトン/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、黄褐色の固体としてP―153の52.2mg(66%)を得るために5%のメタノール/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィが続いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.79 (s, 3 H) 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) 5.21 (s, 2 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J = .5, 1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 2 H) 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) ppm. LC/MS = 99.9%, 340.1 (APCI+)
【化249】

【0586】
[1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―4―イル]―メタノール(P―154)の合成。P―154は、I―197から始めること以外のP―153のためのそれとして、同様の方法で準備された。P―154(45.0mg、71%)は、黄褐色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.79 (s, 3 H) 4.28 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 4.75 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 5.12 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8. 5 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 8.29 (t, J=1.7 Hz, 1 H). LC/MS = 99.9%, 340.1 (APCI+).
【0587】
《一般反応工程式51》
【化250】

実施例213。P―140の準備
【化251】

【0588】
1―[5´―(4―フルオロ―ベンジル)―2´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン(P―140)の合成。窒素流は、I―185(150mg、0.508mmol)の解決および15分(エタノールの追加が続く)間の1,2―ジメトキシエタン(4mL)の3アセチルフェニル臭素酸(91.7mg、0.559mmol)によって、泡立った:水(1:1、1mL)。窒素流は10分間続けられた、そして、固体炭酸カリウム(210mg、1.52mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(26.8mg、0.102mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(11.4mg、0.0508mmol)は加えられた。反応は、80度Cまで加熱されて、終夜撹拌すると共に加熱された。反応は、酢酸エチル(50mL)で希釈されて、水性塩化アンモニウム(50mL)を飽和させて、二回濾過されて、分かれた。塩水(50mL)(無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,有機抽出物は水(3×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。反応は、無色油状物としてP―140(88.0mg、52%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン(ヘキサンの10%の酢酸エチルのRf=0.10)の5%の酢酸エチル)により純化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.30 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm.LCMS = 98.5% purity. MS(APCI+)= 335.1 (M+1).
実施例214。P―141の準備
【化252】

【0589】
2,2―ジフルオロ―5―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―ベンゾ[1,3]ジオキソール(P―141)の合成。20分間の1,2―ジメトキシ・エタン(3mL)のI―185(114mg、0.385mmol)およびI―187(140mg、0.693mmol)の解決によって、泡立って、反応が80oCまで加熱された,エタノールおよび水溶液(1:1、0.75mL)の追加によって、窒素流が5分のToのために続けられた及び、反応が窒素の下の添加固体炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)、トリフェニル光松(20.2mg、0.0770mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(8.6mg、0.0385mmol)であったことになって、終夜この温度で撹拌した。二相溶液が濾過された,残留物が酢酸エチル(20mL)および水(20mL)に溶解した,溶媒は真空下で除去された、そして、2枚の層は分かれた。水様の洗濯は酢酸エチル(20mL)に抽出された、そして、複合抜粋は水(3×50mL)によって、洗われた。そして、飽和水性塩化アンモニウム(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が活性炭により脱色されて、濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。残りは、P―141(96.8mg、68%は、降伏する)を与えるために予備の二酸化ケイ素TLC(ジクロロメタンの2.5%のアセトン)が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン(ジクロロメタンの10%のアセトンのRf=0.40)の5%のアセトン)により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.179 (m, 5H), 7.11-7.03 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ppm. MS(ESI+)=371.8 (M-1), 353.0 (M-19).
実施例215。P―151の準備
【化253】

【0590】
5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシ―3´―メチルスルファニル―ビフェニル(P―151)の合成。P―151は、P―141のために記載するのと同じ状態を使用しているI―185(160mg、0.542mmol)および3メチルスルファニルフェニル臭素酸(100mg、0.596mmol)から総合された。反応に、バイアルは添加酢酸エチル(50mL)および水(50mL)であった、二相溶液は濾過された、そして、層は分かれた。有機抽出物は水(3×50mL)によって、洗われた。そして、水性飽和塩化アンモニウム(50mL)、塩水、50mLが硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、P―151(47.6mg、26%は、降伏する)を与えるために予備のシリカゲルTLC(ヘキサンの2.5%のアセトン)が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの5%のアセトン)により精製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.35-7.27 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.909 (s, 2H), 3.73 (s, 2H). LCMS = 99.4% purity. MS(APCI+) = 338.1 (M).
実施例216。P―170の準備
【化254】

【0591】
1―[5´―(4―フルオロ―ベンジル)―4,2´―ジメトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン(P―170)の合成。窒素蒸気はI―186(150mg、0.438mmol)の解決および10分間の1,2―ジメトキシ・エタン(4mL)の1―(5―ブロモ―2メトキシ・フェニル)―エタノン(110mg、0.482mmol)で泡立った。そして、エタノールおよび水溶液(1:1、1mL)の追加が続いた。パラジウム(II)酢酸塩(9.8mg、0.044mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(23.0mg、0.0877mmol)および固体炭酸カリウム(181mg、1.32mmol)が窒素の下に加えられた,泡立っている窒素は5分間続けられた、そして、反応は16hのための窒素の下で80oCで加熱された。酢酸エチル(50mL)が加えられた及び、溶媒は真空下で除去された。有機溶液は、水(3×50mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。有機抽出物は、真空下で除去された。残りは、オレンジ油としてP―170(43.0mg、27%は、降伏する)を与えるために、2枚のシリカゲル予備のTLCプレート(6つの開発を有するヘキサンの5%のアセトンが続く2つの開発を有するヘキサンの10%の酢酸エチル)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63-7.60 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 365.1 (M+1).
【0592】
《一般反応工程式52》
【化255】

実施例217。P―162の準備
【0593】
2―ブロモ―4―ブロモメチル―1メトキシ・ベンゼン(I―42)の合成。1Lの円に、底のフラスコは、添加4―メトキシ・ベンジル塩化物(19.7g、125.8mmol)、氷酢酸(400mL)およびBr2(9.1mL、177.5mmol、滴下状に5分以上)であった。茶色の溶液は、20時間の室温でかきまぜられて、それから10%(w/v)の水性NaHSO3溶液(2000mL)に注入された。30分間の室温で撹拌した後に、固体が水(4×500mL)によって、洗われた及び、白色固体は粗いガラスフリットにろ過した。固体は、16時間の真空dessicatorにおいて、乾燥した。I―42(24.5g、74%)は、白色固体として得られた。
【化256】

【0594】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―ピロリジン―2―1(I―181)の統合。溶液が0oCまで冷やされた及び、乾燥した100mLの円に、底のフラスコは加算ピロリジン―2―1(0.20g、2.34mmol)、乾燥したDMF、20mLであった。停止が30分間の室温で撹拌された及び、NaH(110mg、2.76mmol)は加えられた。反応が30分間の80oCで撹拌されて、そして、室温に冷却した及び、I―42(0.50g、2.12mmol)は加えられた。ジクロロメタン(2×20mL)を有する抽出の後、複合有機肥料は、水(4×20mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、淡黄色油としてI―181の482mg(80%)を得るために、10%のアセトン/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、プーリでフィードした。
【化257】

【0595】
1―(6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―162)の統合。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―181(95.5mg、0.34mmol)、フェニル臭素酸(45mg、0.37mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(18mg、0.07mmol)、K2CO3(139mg、1.01mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)であった。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間泡立たれた及び、パラジウム(II)酢酸塩(8mg、0.03mmol)は加えられた。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、バイアルはおおわれた。5mLの水および5mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は結合された。そして、残りが淡黄色油としてP―162の38.9mg(41%)を得るために10%のアセトン/ジクロロメタンを使用している下調べTLCにより浄化された及び、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.98 (quin, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.43 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) 3.29 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.43 (s, 2 H) 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 282.1 (APCI+).
実施例218。P―184の準備
【化258】

【0596】
1―(6,3´―ジメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―184)の統合。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―181(0.21g、0.73mmol)、3メトキシフェニル臭素酸(0.11g、0.73mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(39mg、0.15mmol)、K2CO3(0.31g、2.22mmol)、DME(5mL)、水(0.5mL)およびエタノール(0.5mL)であった。N2ガスは、10分間の撹拌された反応によって、泡立った。N2がさらに5分間の反応によって、泡立った及び、パラジウム(II)酢酸塩(17mg、0.07mmol)は加えられた。反応は、N2の下で18時間の80oCで撹拌された。5mLの水および5mLの酢酸エチルが加えられた及び、反応は室温に冷やされた。水様のものは酢酸エチル(3×10mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。残りは、茶色の油としてP―184の40.2mg(17%)を得るために、10%のアセトン/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.98 (quin, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.43 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) 3.28 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.43 (s, 2 H) 6.88 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 312.1 (APCI+).
実施例219。P―503の準備
【化259】

【0597】
1―(6―ヒドロキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―503)の統合。撹拌を有する50mLの丸い底のフラスコに、棒は、加算P―029(324.5mg、0.99mmol)およびジクロロメタン(10mL)であった。BBr3(3.0mL、2.98mmol、ジクロロメタンの1.0M)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。反応は18時間の室温で撹拌された、そして、水は加えられた。水様のものはジクロロメタン(4×15mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、硫酸ナトリウムによって、乾燥して、集中した。P―503の284.4mg(92%)が黄褐色の固体として得られた及び、固体はエーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.90 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H) 2.26 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.40 (t, J = 1.7 Hz, 1 H) 9.91 (br. s., 1 H) ppm. LC/MS = 98.4%, 313.1 (APCI+).
実施例220。P―188の準備
【化260】

1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピペリジン―2―1(P―188)の統合。撹拌を有する50mLの丸い底のフラスコに、棒は付加的な2―ピペリドン(88mg、0.89mmol)、乾燥THF(5mL)、NaH(42mg、1.05mmol)であった、そして、停止は室温で、10分間撹拌された。反応が室温で、18時間撹拌された及び、I―70(261mg、0.81mmol)は加えられた。THFが回転する蒸発により除去された及び、反応に、10mLのH2Oは加えられた。複合有機肥料が20mLの塩水によって、洗われた及び、製品は酢酸エチル(3×10mL)により抽出されて、Na2SO4を通じて乾燥して、集中した。残りは、5 ― 淡い黄色半固体としてP―188の201mg(73%)を得る10%のアセトン/ジクロロメタン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (500 MHz ,CDCl3) 8.40 - 8.39 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 1.80 - 1.79 (m, 4H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 155.9, 148.2, 140.1, 135.8, 130.7, 130.3, 129.9, 129.0, 128.3, 124.7, 122.0, 111.7, 55.9, 49.6, 47.4, 32.6, 23.4, 21.5 ppm. LC/MS = 100.0%, 341.1 (APCI+).
実施例221。P―192の準備
【化261】

【0598】
2―ブロモ―4―(4―フルオロ―フェニルスルファンイルメチル)―1メトキシ・ベンゼン(I―199)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―42(0.50g、1.90mmol)、4―フルオロ・チオフェノール(0.27g、2.09mmol)、ジクロロメタン(5mL)およびTEA(0.43mL、3.14mmol)であった。溶液は、16時間の室温でかきまぜられて、そして、集中した。残りは、次のステップの更なる浄化なしで使われたI―199を得るために、15%のアセトン/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化262】

【0599】
5―(4―フルオロ―フェニルスルファンイルメチル)―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―200)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―199(0.40g、1.22mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(0.20g、1.22mmol)、K2CO3(0.51g、3.67mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(64mg、0.24mmol)、DME(5mL)、EtOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)であった。混合は10分間のN2によって、ガスを除去された、そして、パラジウム(II)酢酸塩(27mg、0.12mmol)は加えられた。反応は、18時間の80oCで撹拌されて、それからセライトをろ過して、集中した。残りは10%のアセトン/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、それから12%のアセトン/ヘキサンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。そして、淡黄色油としてI―200の102mg(23%)を与えるために15%の酢酸エチル/ヘキサンを用いた準備の層クロマトグラフィが続いた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.33 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 369.0 (APCI-).
【化263】

【0600】
5―(4―フルオロ―ベンゼンスルホンイルメチル)―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―201)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―200(38.4mg、0.10mmol)、ジクロロメタン(2mL)およびmCPBA(45mg、0.26mmol)であった。反応は、30分およびそれから5mLの飽和NaHCO3(水)のための室温で撹拌された加えられた。製品は、ジクロロメタン(2×5mL)により抽出されて、そして、集中した。35%のアセトン/ヘキサンを用いた準備の層クロマトグラフィによる浄化は、無色の半固体としてI―201の18.3mg(44%)を与えた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 - 8.14 (m, 1 H), 7.76 - 7.67 (m, 3 H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 - 7.15 (m, 3 H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 401.0 (APCI-)
【化264】

【0601】
5―(4―フルオロ―ベンゼンスルフィンイルメチル)―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(P―192)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―200(35.5mg、0.096mmol)、氷河のAcOH(0.5mL)およびH2O2(1.1mL、0.096mmol、AcOHの0.088Mの溶液)であった)。反応は、1時間およびそれから10mLの飽和NaHCO3(水)のための室温で撹拌されたそして、1mLの1N NaOHは、pH=10まで加えられた。製品は、ジクロロメタン(3×5mL)により抽出されて、そして、集中した。35%のアセトン/ヘキサンを用いた準備の層クロマトグラフィによる浄化は、無色の半固体としてP―192の21.0mg(57%)を与えた。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.24 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.36 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.7 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 386.0 (APCI+).
実施例222。P―195の準備
【化265】

【0602】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―3―カルボニトリル(I―202)の合成。撹拌を有する100mLのラウンド底に達されたフラスコに、棒は、加算I―42(2.59g、9.84mmol)、6―ヒドロキシ―nicotinonitrile(985mg、8.20mmol)、K2CO3(2.49g、18.0mmol)およびDME(30mL)であった。反応は、20時間の80oCで撹拌されて、それから室温に冷やされて、フィルターに通された。結果として生じる光ピンクの固体が白色固体としてI―202の529mg(20%)を得るために40mLのエーテルによって、粉末にされた及び、濾過水は集中された。
【化266】

【0603】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―3―カルボニトリル(P―195)の合成。撹拌を有する50mLの丸い底のフラスコに、棒は加算I―202(510mg、1.60mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(0.40g、2.40mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(84mg、0.32mmol)、K2CO3(0.66g、4.79mmol)、DME(10mL)、H2O(1mL)、EtOH(1mL)であった、そして、停止は5分間のN2によって、ガスを除去された。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、これに、パラジウム(II)酢酸塩(36mg、0.16mmol)は加えられた。製品が酢酸エチル(3×20mL)により抽出された及び50mLのH2Oが加えられた及び、反応はrtに冷やされた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。結果として生じる固体は、黄褐色の固体としてP―195の391mg(68%)を産出するために、エーテル(2×25mL)によって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 93.4%, 362.6 (ESI+).
実施例223。P―196の準備
【化267】

【0604】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―オキソ―1,2―ジヒドロ―ピリジン―4―カルボニトリル(P―196)の合成。撹拌を有する100mLの丸い底のフラスコに、棒は、加算I―70(2.76g、8.55mmol)、2―ヒドロキシ―isonicotinonitrile(934mg、7.78mmol)、K2CO3(2.36g、17.11mmol)およびDME(30mL)であった。停止は、80oCで、そして、2日間のrtで18時間撹拌された。反応はフィルターに通された、濾過水は集中された、そして、結果として生じる固体は黄色の固体としてP―196の2.12g(75%)を与えるためにエーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.29 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 96.1%, 361.0 (APCI-).
実施例224。P―207の準備
【化268】

【0605】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―オキソ―1,2―ジヒドロ―ピリジン―4カルボン酸酸アミド(P―207)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算P―196(132mg、0.37mmol)および濃縮HCl(2mL)であった。製品が酢酸エチル(3×5mL)により抽出された及び、反応は18時間(4N水性NaOHによって、basifiedされる)のrtで撹拌された。5mLのヘキサンが加えられた及び、複合有機肥料は半分のそれらの第一の量に集中された。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、ヘキサンによって、洗われて、黄褐色の固体としてP―207の29.8mg(22%)を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.28 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 7.93 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm. MS: 380.1 (APCI+).
実施例225。P―208の準備
【化269】

【0606】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―5―ニトロ―1H―ピリジン―2―1(I―135)の統合。撹拌を有する100mLのラウンド底に達されたフラスコに、棒は、加算I―42(3.0g、11.41mmol)、5―ニトロ―ピリジン―2―ol(1.60g、11.41mmol)、K2CO3(3.47g、25.10mmol)および30mLのDMEであった。反応は、18時間の80oCで撹拌されて、それからrtに冷やされて、フィルターに通された。結果として生じる固体が黄色の固体としてI―135の3.01g(78%)を与えるために50mLのエーテルによって、粉末にされた及び、濾過水は集中された。
【化270】

【0607】
5―アミノ―1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ピリジン―2―1(I―203)の統合。撹拌を有する250mLの丸い底のフラスコに、棒は、加算I―135(1.93g、5.69mmol)、75mLのMeOHおよび400mgの10%のPd/Cであった。停止は、1時間のH2空気の下で撹拌された、そして、セライトをろ過して、集中した。反応がジクロロメタン(3×20mL)によって、洗われた及び、残りに、30mLの1N HClは加えられた。水様の部分はpH=10まで1N NaOHによって、basifiedされた。そして、それからジクロロメタン(3×15mL)により抽出された。有機肥料は、Na2SO4によって、乾燥して、更なる浄化なしで使用した淡い緑固体として825mgのI―203を与えるために集中された。
【化271】

【0608】
5―アミノ―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(I―204)の統合。撹拌を有する100mLの丸い底のフラスコに、棒は加算I―203(802mg、2.59mmol)、3ニトロフェニル臭素酸(433mg、2.59mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(136mg、0.52mmol)、K2CO3(1.07g、7.77mmol)、DME(15mL)、H2O(1.5mL)、EtOH(1.5mL)であった、そして、停止は10分間のN2によって、ガスを除去された。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、これに、パラジウム(II)酢酸塩(58mg、0.26mmol)は加えられた。rtに冷却した後に、製品が酢酸エチル(3×15mL)により抽出された及び、5mLの水性1N NaOHは加えられた。複合有機肥料は、セライトにろ過して、集中された。残りは、茶色の固体としてI―204の185mg(21%)を与えるために、5%のMeOH/ジクロロメタンを用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.28 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 2.9, 9.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.29 (br. s., 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 352.1 (APCI+).
【化272】

【0609】
[1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―3―イル]―尿素(P―208)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―204(36.5mg、0.10mmol)、NaOCN(13.5mg、0.21mmol)、H2O(2mL)および1mLの氷酢酸であった。反応は、2時間の40oCとして撹拌されて、そして、10mLのH2Oが加えられた及びr.t.に冷却した。懸濁剤は、灰色の固体としてP―208の19.8mg(48%)を得るために濾過された。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.29 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 - 7.35 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 90.5%, 395.1 (APCI+).
実施例226。P―212の準備
【化273】

【0610】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―3カルボン酸酸アミド(P―212)の合成。撹拌を有する8mLのバイアルに、棒は、加算P―195(44mg、0.12mmol)および濃縮HCl(2mL)であった。反応は、24時間のr.t.で撹拌された。溶液が水性4N NaOHによって、basifiedされた及び、反応に、5mLの酢酸エチルは加えられた。酢酸エチル層は、取り除かれて、集中された。結果として生じる固体は、黄褐色の固体としてP―212の15.6mg(34%)を得るために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.32 - 8.26 (m, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.73 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 96.4%, 380.1 (APCI+).
実施例227。P―213の準備
【化274】

【0611】
4―アミノメチル―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(P―213)の統合。撹拌を有する20mLのバイアルに、P―196(144mg、0.40mmol)および3mLのTHFを有する棒は、添加BH3―THF(2.0mL、2.0mmol、THFの1.0Mの溶液)であった。溶液は4時間の60oCでかきまぜられて、そしてエーテルの2.0MのHClの溶液がゆっくり加えられた及び0oCまで冷却した。そして、5mLのメタノールが続いた。溶液は、16時間の室温でかきまぜられて、そして、集中した。それがジクロロメタンによって、洗われて、それから水性4N NaOHによって、basifiedされて、ジクロロメタンにより抽出されて、集中された及び、残りに、水性1N HClは加えられた。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された10−17%のメタノール/ジクロロメタン及び黄褐色の固体としてのP―213の7.2mg(5%)を産出する。1H NMR (400 MHz ,DMSO-d6) 8.27 (s, 1 H), 8.23 - 8.17 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.79 - 7.67 (m, 2 H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.19 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H) ppm. LC/MS = 98.4 %, 366.1 (APCI+).
実施例228。P―215の準備
【化275】

【0612】
[1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―オキソ―1,2―ジヒドロ―ピリジン―4―イル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―206)の合成。25mLの円に、底のフラスコは、配置されたI―289(97.5mg、0.26mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(71mg、0.26mmol)、トリエチルアミン(26mg、0.26mmol)およびt―BuOH(5mL)であった。溶液は、16時間還流されて、そして室温に冷却した。反応は、酢酸エチル(飽和水性NaHCO3および塩水によって、洗われる)で希釈された。有機肥料の集中の後、残りは、無色油状物としてI―206の61mg(53%)を産出するために40%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.60 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.78 - 7.65 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H) ppm. LC/MS = 93.0%, 452.1 (APCI+).
【化276】

【0613】
4―アミノ―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(P―215)合成fo。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―206(50mg、0.11mmol)、ジクロロメタン(2mL)および1mLのTFAであった。反応は、4時間の室温で撹拌されて、そして、集中した。残りは、水性1N HClで希釈されて、ジクロロメタンによって、洗われた。水様の部分は、水性4N NaOHによって、basifiedされて、ジクロロメタンによって、引き抜かれて、黄褐色の固体としてP―215の22mg(56%)を産出するために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.27 (s, 1 H), 8.23 - 8.16 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 5.66 (dd, J = 2.3, 7.4 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 97.8%, 352.1 (APCI+).
実施例229。P―209の準備
【化277】

【0614】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ピリジン―2―1(I―205)の統合。撹拌を有する100mLの丸い底のフラスコに、棒は、加算I―45(2.56g、9.73mmol)、2―ヒドロキシピリジン(926mg、9.73mmol)、K2CO3(2.96g、21.41mmol)および30mLのDMEであった。停止は18時間の80oCで撹拌された、そして、それがあった2日間のr.t.は濾過されて、集中した。固体は、白色固体としてI―205の2.20g(77%)を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。
【化278】

【0615】
1―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(P―209)の統合。撹拌を有する40mLのバイアルに、棒は加算I―205(250mg、0.81mmol)、3クロロフェニル臭素酸(126mg、0.81mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(42mg、0.16mmol)、K2CO3(335mg、2.43mmol)、DME(10mL)、H2O(1mL)、EtOH(1mL)であった、そして、停止は10分間のN2によって、ガスを除去された。反応が18時間の80oCで撹拌された及び、これに、パラジウム(II)酢酸塩(18mg、0.08mmol)は加えられた。r.t.に冷却した後に、製品が酢酸エチル(3×15mL)により抽出された及び、10mLのH2Oは加えられた。複合有機肥料は、集中された。残りは、20% ― 淡黄色油としてP―209の241mg(91%)を与える35%のアセトン/ヘキサン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84 (dd, J = 1.3, 6.6 Hz, 1 H), 7.66 - 7.52 (m, 1 H), 7.51 - 7.31 (m, 6 H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.22 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 97.6%, 326.2 (APCI+).
【0616】
《反応工程式53》
【化279】

実施例230。P―193の準備
【0617】
5―ブロモ―2―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル(I―207)の統合。メタノール(10mL)および水(2mL)の5―ブロモ―2メトキシフェニル臭素酸(500mg、2.17mmol)、3―ヨード・ニトロベンゼン(647mg、2.60mmol)および炭酸カリウム(599mg、4.33mmol)の懸濁液は、パラジウム(II)酢酸塩(9.72mg、0.0433mmol)の追加が続く窒素流の下で、30分間ガスを除去された。反応は、4hのための室温で撹拌された。メタノールは減圧の下で除去された、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)は加えられた、そして、二相懸濁剤は濾過された。有機ものは水(50mL)によって、洗われた及び、層は切り離された。水様の洗濯は酢酸エチル(2×50mL)により結合されて、抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさった。有機溶液は水(3×50mL)によって、洗われた。そして、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)(塩水)が硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過される。そして、溶媒が天然茶色のゴムを与えるために真空下で除去される。製品は、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの5%の酢酸エチル)により精製されて、ジエチルエーテル(20mL)およびヘキサン(50mL)に溶解することによって、結晶した、真空下で溶媒の1/2を除去すること、濾過されて、I―207(417.8mg、63%は、降伏する)を与えるためにヘキサン(2×10mL)によって、洗うこと。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.81 (dt, J = 7.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) ppm.
【0618】
5―(4―フルオロ―フェノキシ)―2―メトキシ―3´―ニトロ・ビフェニル(P―193)の合成。I―207(200mg、0.649mmol)の中止に、1,4―ジオキサン(2mL)の4―フルオロ・フェノール(109mg、0.974mmol)、セシウム炭酸塩(423mg、1.30mmol)およびN,N―ジメチル・グリシン(20.1mg、0.195mmol)はアルゴンの下の添加銅の(I)ヨウ化物(12.4mg、0.0649mmol)であった、そして、反応は105℃まで加熱された。反応は、105度Cでアルゴンの下で終夜撹拌するのを任せられた。青い溶液は酢酸エチル(50mL)で薄められた。そして、塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水(2×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの10%の酢酸エチル)により浄化されて、白色粉体としてP―193(61.4mg、28%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(5mL)から結晶化した。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 7H), 3.83 (s, 3H) ppm. LCMS =98.3% purity. MS(APCI-)=339.2 (M).
実施例231。P―230の準備
【0619】
5―ブロモ―3´―クロロ―2―メトキシ―ビフェニル(I―208)の統合。I―208は、I―207のために同じ条件を使用している5―ブロモ―2メトキシフェニル臭素酸(2.00g、8.66mmol)および3―クロロ・ヨード・ベンゼン(2.48g、10.4mmol)から総合された。反応時間は、16hまで広げられた。メタノールは真空下で除去された、そして、残留物は酢酸エチル(100mL)に溶解した。そして、水(100mL)によって、洗われた、そして、水様の洗濯が酢酸エチル(100mL)により抽出された。複合有機抽出液は飽和水性重炭酸ナトリウム(2×200mL)によって、洗われた。そして、水(2×200mL)および塩水(150mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過される。そして、溶媒がI―208(2.56g、99%は、降伏する)を与えるために真空下で除去される。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49-7.48 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) ppm.
【0620】
3´―クロロ―2―フルオロ―3―(4―フルオロ―フェノキシ)―6―メトキシ―ビフェニル(P―230)の合成。I―208(200mg、0.672mmol)の中止に、1,4―ジオキサン(2mL)の4―フルオロ・フェノール(113mg、1.01mmol)、セシウム炭酸塩(438mg、1.34mmol)およびN,N―ジメチル・グリシン塩酸塩塩(28.2mg、0.202mmol)は、アルゴンの下の添加銅の(I)ヨウ化物(12.8mg、0.0672mmol)であった。反応は、アルゴンの下で105度Cまで加熱されて、終夜105度Cで撹拌された。反応は酢酸エチル(20mL)で希釈された。そして、水(20mL)によって、洗われた、そして、水様の洗濯が酢酸エチル(20mL)に抽出された。複合有機抽出液は1N水性水酸化ナトリウム(20mL)、1N水性塩酸(20mL)、水(2×20mL)、塩水(20mL)によって、洗われた。そして、溶媒が真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。製品は、黄色のゴムの固体としてP―230(140.6mg、64%は、降伏する)を与えるために5%によって、3つの開発を有するヘキサンのアセトンを溶出している予備のTLCにより精製された。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.51-7.51 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.023-6.93 (m, 7H), 3.81 (s, 3H) ppm. MS(ESI+) = 389.6 (M+61), 328.2 (M), 279.5 (M-49).
実施例232。P―236の準備
【化280】

【0621】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―2カルボン酸酸メチル・エステル(I―290)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―70(268mg、0.83mmol)、6―ヒドロキシ―ピリジン―2カルボン酸酸性メチル・エステル(98mg、0.64mmol)、K2CO3(195mg、1.41mmol)およびDME(4mL)であった。反応は、4時間の80oCで撹拌されて、それから室温に冷やされて、フィルターに通された。濾過水は、15 ― 黄褐色の固体としてI―290の98mg(39%)を産出する50%のアセトン/ヘキサン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、浄化された。
【化281】

【0622】
1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―2カルボン酸酸(I―209)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―290(92mg、0.23mmol)、1N水性NaOH(2mL)およびメタノール(2mL)であった。反応は、18時間の60oCで撹拌されて、それから室温に冷やされて、ジクロロメタンによって、洗われた。水様の部分は、6N水性HClによって、酸敗して、酢酸エチルによって、引き抜かれた。有機肥料は、Na2SO4を通じて乾燥して、黄褐色の固体としてI―209(61mg、69%)を与えるために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.25 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 6.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 1 H), 7.14 - 7.08 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 99.9%, 381.0 (APCI+)
【化282】

【0623】
[1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―2―イル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―210)の合成。20mLのバイアルに、I―209(48mg、0.13mmol)(ジフェニルホスホリルアジド(35mg、0.13mmol)、トリエチルアミン(13mg、0.13mmol)およびt―BuOH(4mL)は、配置された。溶液は、24時間の80oCでかきまぜられて、そして、室温に冷却した。溶媒は蒸発した。そして、残留物が飽和水性NaHCO3で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。有機肥料は、白色固体としてI―210(43mg、75%)を与えるために15%によって、アセトン/ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.42 (br s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.4, 9.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.18 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.14 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.28 (br s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 1.27 (s, 9 H) ppm. LC/MS = 94.2%, 452.1 (APCI+).
【化283】

【0624】
6―アミノ―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(P―236)の統合。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―210(22mg、0.049mmol)、ジクロロメタン(2mL)およびTFA(2mL)であった。室温で、6時間後に、溶液は、集中された。残りは、2 ― 茶色の固体としてP―236の12.5mg(74%)を与える5%のメタノール/ジクロロメタン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.27 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.76 - 7.69 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.08 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 5.53 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.19 (br s, 1 H), 3.77 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 352.1 (APCI+).
【0625】
《反応工程式54》
【化284】

実施例233。P―218の準備
【0626】
3´―クロロ―2―メトキシ―5―メチル―ビフェニル(I―211)の統合。2―メトキシ―5メチル臭素酸(4.0g、24.1mmol)に、1―クロロ―3―ヨード―ベンゼン(6.32g、26.51mmol)、K2CO3(8.33g、60.25mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(0.27g、1.2mmol)は、添加メタノール(150mL)およびH2O(30mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20hのためのアルゴンの下で、室温で、撹拌された。反応混合物は集中された、そして、H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ60mL)は加えられた。水性層がジクロロメタン(2×60mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてI―211の5.6g(98%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0627】
5―ブロモメチル―3´―クロロ―2メトキシ・ビフェニル(I―154)の統合。I―211(2.0g、8.59mmol)およびCCl4(30mL)のNBS(1.68g、9.45mmol)に、ベンゾイル過酸化物(0.1g、0.43mmol)は、加えられた。反応は、5hのためのN2の下で、85oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ヘキサン(20mL)の5%の酢酸エチルを混ぜたものに溶かされて、軽い黄色の粘液としてI―154の2.81g(98%)を産出するために、ヘキサンの5%の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0628】
1―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―218)の統合。中で2―ピロリドン(0.2g、2.41mmol)の溶液に、DMF(1mL)は、Arの下にDMF(3mL)のNaH(0.1g、2.41mmol)の冷やされた(0oC)泥漿に加えられた。反応混合物は、室温(45分間撹拌されて、それから0oCまで冷やされる)に、ゆっくり暖められた。これに、DMF(2mL)のI―154(0.5g、1.6mmol)は、5分にわたって加えられた。反応混合物は、ゆっくり室温に暖められて、20h撹拌されて、圧壊氷水に注入されて、酢酸エチル(2×60mL)により抽出された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、ジクロロメタン(20mL)において、溶かされて、粘液としてP―218の0.22g(43%)を産出するために、ヘキサンの5%の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.27-7.4 (m, 4 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 316.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例234。P―211の準備
【化285】

【0629】
N―[1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―6―オキソ―1,6―ジヒドロ―ピリジン―3―イル]―アセトアミド(P―211)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、加算I―204(113mg、0.32mmol)、ジクロロメタン(2mL)、Ac2O(46uL、0.48mmol)およびTEA(90uL、0.64mmol)であった。製品がジクロロメタンにより抽出された,1N水性HClが加えられた,反応は4時間の室温で撹拌された、そして、有機肥料は集中された。残りは、25% ― 黄褐色の固体としてP―211の12.5mg(10%)を産出する35%のアセトン/ジクロロメタン ― を用いたフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.66 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.23 - 8.12 (m, 2 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.41 - 7.32 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 1.95 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 95.5%.
実施例235。P―223の準備
【化286】

【0630】
1―(3´,4―ジフルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―223)の統合。I―181(0.15g、0.53mmol)まで、3,4―ジフルオロフェニル臭素酸(0.13g、0.79mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(0.07g、0.26mmol)、K2CO3(0.03g、0.21mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(0.014g、0.06mmol)は、添加ジオキサン(6mL)およびEtOH―H2O(1:1、3mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20hのためのアルゴンの下で、85oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ライトブラウンの粘液としてP―223の0.15g(89%)を産出するために、ヘキサンの30―50%の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.33-7.38 (m 1 H), 7.14-7.24 (m, 4 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.44 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 318.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例236。P―240の準備
【化287】

【0631】
4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンズアミド(P―240)の合成。I―154(300mg、0.963mmol)、4アミノカルボキシフェニル臭素酸(238mg、1.44mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(50.4mg、0.193mmol)および水(1mL)の中止は、30分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が終夜撹拌することに関する窒素の下で90度Cまで加熱された及び、反応に、窒素の下のパラジウム(II)酢酸塩(22mg、0.0963mmol)は加えられた。製品がヘキサン(50mL)において、結晶した及び、溶媒は真空下で除去された。製品は、灰色の固体としてP―240(112mg、33%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの5%のメタノール)により精製された。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.75-7.73 (m, 2H), 7.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.14-7.10 (m , 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.0 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) ppm. LCMS =92.3 % purity. MS(APCI+)= 352.1 (M+1).
実施例237。P―245の準備
【化288】

【0632】
1―(6―メトキシ―3´―メチルスルファニル―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―245)の統合。I―181(0.15g、0.53mmol)まで、3―メチルスルファニルベンゼン臭素酸(0.11g、0.639mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(0.07g、0.26mmol)、K2CO3(0.03g、0.21mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(0.014g、0.06mmol)は、添加ジオキサン(6mL)およびEtOH―H2O(1:1、3mL)であった。アルゴン・ガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、20hのためのアルゴンの下で、85oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンの15%のアセトンを使用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィ、それから粘液としてP―245の0.013g(8%)を産出するためにジクロロメタンの5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィによって、それから水の40%のアセトニトリルを使用している逆位相(C18)下調べTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.39-7.45 (m 1 H), 7.2-7.34 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.95-2.05 (m, 2 H) ppm; MS(APCI+): 328.1 (M+1), LC-MS: 93.2%.
実施例238。P―248の準備
【化289】

【0633】
(S)―4―(tert―ブチル―ジメチル―シラニルオキシ)―ピロリジン―2―1(I―212)の統合。100mLに棒がそうであった撹拌を有するラウンド底に達されたフラスコが(S)―4―ヒドロキシ―ピロリジン―2―1(3.04g、30.07mmol)加わったこと、TBSCl(4.99g、33.07mmol)、イミダゾール(3.07g、45.10mmol)およびDMF(30mL)。18時間の室温で撹拌した後に、反応は、100mLの水に加えられて、30分間撹拌された。固体は、水によって、フィルターに通されて、洗われた。3日間の真空dessicatorの固体を乾燥させた後に、I―212の5.97g(92%)は、得られた。
【0634】
【化290】

【0635】
合成(S)―4―(tert―ブチル―ジメチル―シラニルオキシ)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(I―213)。溶液が0oCまで冷やされた及び、撹拌を有する250mLのラウンド底に達されたフラスコに、棒は加算I―212(2.57g、11.95mmol)、THF、150mLであった。停止が30分間の室温で撹拌された及び、NaH(0.56g、14.12mmol)は加えられた。これに、製品が酢酸エチルにより抽出された及び反応が水の時間50mLが加えられた室温で20時間撹拌された及び、I―70(3.50g、10.86mmol)は加えられた。有機肥料は8.9gのI―213を得るために集中された。そして、次の反応において、あられているように、それが使われた。
【化291】

【0636】
(S)―4―ヒドロキシ―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―248)の統合。上記のステップからの合成I―213(8.9g、19.5mmol)は100mLのラウンド底に達されたフラスコに加えられた。そして、10mLのTHFおよびTBAF(29mL、29mmol、THFの1.0M)が続いた。溶液は、時間NH4Clおよび塩水が加えられた30分間の室温でかきまぜられた。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。カラムクロマトグラフィ浄化を発光させる25 ― 5%のメタノール/ジクロロメタンによって、抜き取ることがP―248の143mg(4%、2つのステップ)に与えたフラッシュ・カラムクロマトグラフィが続く50%のアセトン/ジクロロメタン ― によって、溶出する。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 - 8.14 (m, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.20 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.63 - 4.48 (m, 2 H), 4.46 - 4.34 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.56 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 1.6, 10.9 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J = 6.5, 17.4 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J = 2.1, 17.3 Hz, 1 H), 1.83 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) ppm. LC/MS = 97.4%, 343.1 (APCI+).
実施例239。P―253の準備
【化292】

【0637】
カルバミン酸(S)―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―オキソ―ピロリジン―3―イル・エステル(P―253)の合成。撹拌を有する20mLのバイアルに、棒は、添加クロロ・スルホニル基イソシアン酸塩(42mg、0.30mmol)、1mLのジクロロメタン、そして2mLのジクロロメタンのP―248(51.3mg、0.15mmol)であった。反応は、混合が30分間の室温で撹拌された及び、2mLの水が加えられた18時間の室温で撹拌された。水様のものはジクロロメタンにより抽出された及び、層は切り離された。複合有機肥料は、集中されて、それから、オフホワイトの半固体としてP―253(12.4mg、21%)を得るために、50%のアセトン/ジクロロメタンを用いた準備の層TLCにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.30 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.59 (br. s., 2 H), 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.30 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 6.9, 17.5 Hz, 1 H), 2.23 (d, J = 18.1 Hz, 1 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 386.1 (APCI+).
実施例240。P―506の準備
【化293】

【0638】
(R)―4―ヒドロキシ―1―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―506)の統合。(R)―4―ヒドロキシ―ピロリジン―2―1から始めること以外はそれがP―248のための上記を述べたように、P―506は同様の方法で準備された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.61 - 4.48 (m, 2 H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.85 - 3.81 (m, 3 H), 3.56 (dd, J = 5.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.24 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 6.5, 17.3 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 2.1, 17.4 Hz, 1 H), 2.12 (br s, 1 H) ppm. LC/MS = 95.6%, 343.1 (APCI+).
実施例241。P―266の準備
【化294】

【0639】
4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンゼン・スルフォンアミド(P―266)の合成。P―266は、P―240の統合のために同じ条件を使用しているI―154(300mg、0.963mmol)および4アミノスルホニルフェニル臭素酸pinocolateなエステル(409mg、1.44mmol)から総合された。残りが酢酸エチル(20mL)および水(20mL)の中で浮遊していた及び、溶媒は真空下で除去された。飽和水性重炭酸ナトリウム(40mL)、水(2×40mL)および塩水(40mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,有機溶液が水(40mL)によって、洗われた及び、層は切り離された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、それから、透明なゴムとしてP―266(52.2mg、14%は、降伏する)を与えるために予備のシリカゲルTLC(3つの開発を有するジクロロメタンの2.5%のアセトンによって、抜き取っている)により精製された材料を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの2.5%のアセトン)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.86-7.83 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, H), 4.71 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0% purity. MS(APCI-)= 386.0 (M-1), 217.0 (M-171)
実施例242。I―216の準備
【化295】

【0640】
3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンズアルデヒド(I―30)の合成。トリ・フルオロ酢酸(25mL)の2―ブロモ―3―フルオロアニソル(5.00g、24.4mmol)の溶液は80度Cまで加熱された、そして、トリ・フルオロ酢酸(25mL)のヘキサメチレンテトラミン(6.83g、48.8mmol)の溶液は1.5h以上、滴下状に加えられた。加算終了後、反応は、窒素の下で1hのための80度Cで撹拌された。過剰なトリ・フルオロ酢酸は真空下で除去された、そして、pHは飽和水性炭酸カリウム(〜100 mL)の追加によって、7.5―8.0に合った。形をなした白色固体は、付加的な浄化なしで使われたI―30を与えるためにフィルターに通された。
【0641】
ギ酸3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・フェニル・エステル(I―215)の合成。反応が終夜室温で、撹拌された及び、ジクロロメタン(60mL)のI―30(4.84g)の解決に、メタ―クロロ過安息香酸性酸(16.09g)は加えられた。反応は、ジクロロメタン(200mL)で希釈されて、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(300mL)によって、洗われて、ジクロロメタン(2つのx100 mL)に抽出された。複合有機抽出液は飽和水性重炭酸ナトリウム(3×400mL)、水(2×400mL)および塩水(400mL)によって、洗われた。そして、付加的な浄化なしであられているように溶媒が使われたI―215(12:5、4.05g)を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.27 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) ppm.
【0642】
3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・フェノール(I―216)の合成。茶色の溶液が終夜室温で、かきまぜられた及び、エチルのI―215(4.05g)の解決に、アルコール(75mL)は添加固体水酸化カリウム・ペレット(1.71g)であった。エタノールが真空下で除去された及び、反応は濃塩酸を使用しているpH 2に酸敗した。材料は、水(300mL)で希釈されて、ジクロロメタン(300mL、2×100mL)により抽出された。複合抜粋は塩水(500mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された、そして、溶媒が真空下で除去された。残留物は、それからジエチルエーテル(500mL)において、溶かされて、1Mの水性水酸化ナトリウム(300mL、2×250mL)により抽出された。複合水性層は、濃塩酸を有するpH 2に酸敗して、ジエチルエーテル(2×300mL)に抽出された。複合ジエチルエーテル抽出物は水(500mL)および塩水(300mL)によって、洗われた。そして、溶媒が橙色固体を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された。固体は、ジクロロメタンによって、黄色の粉としてI―216(1.45g)を与えることを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより純化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.96-6.91 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) ppm.
【0643】
《反応工程式55》
【化296】

実施例243。P―254の準備
【0644】
3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―ol(I―217)の統合。トルエン(6mL)のI―216(390mg、1.76mmol)の解決は10分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が終夜90度Cまで加熱された及び3―クロロフェニル臭素酸(331mg、2.12mmol)、2Mの水性炭酸ナトリウム(1.76mL、3.53mmol)および流れがそうであった窒素が15分のToのためにこの停止が窒素の下の添加tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(102mg、0.0882mmol)であったと続けた,この溶液がそうであったToはエタノール(1mL)を加えた。反応が24hのための90度Cで反応した及び、添加されたtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(102mg、0.0882mmol)は窒素の下に加えられた、そして、反応が24時間の90度Cに熱くなった及び、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(102mg、0.0882mmol)の第3の部分は加えられた。残留する材料が酢酸エチル(100mL)および飽和水性塩化アンモニウム(100mL)で希釈された及び、溶媒のほぼ1/2は真空下で除去された。有機溶液が飽和水性重炭酸ナトリウム(2×100mL)、水(100mL)および塩水(50mL)によって、洗われた及び、切り離されて、層はフィルターに通された。溶媒は、減圧の下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。製品は、I―217(398mg、89%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの2.5%のアセトンによって、抜き取っている)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.41 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 3H), 6.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.72 (s, 3H) ppm.
【0645】
3´―Chloro―2―フルオロ―6―メトキシ―3―(4―ニトロ―フェノキシ)―ビフェニル(I―219)の合成。N―メチル・ピロリドン(4mL)のI―217(200mg、0.792mmol)、4―ヨード・ニトロベンゼン(179mg、0.720mmol)、セシウム炭酸塩(469mg、1.44mmol)および2,2,6,6―テトラメチルヘプタン―3,5―ジオン(37uL、0.180mmol)の懸濁液は、窒素の下で撹拌された。反応が終夜窒素の下で100度Cまで加熱された及び、これに、反応は塩化(35.6mg、0.360mmol)添加銅(I)であった。反応は、酢酸エチル(20mL)で希釈されて、水(20mL)によって、洗われた。有機抽出液が結合された及び、水様の洗濯は酢酸エチル(20mL)により抽出された。有機抽出液は水(2×20mL)、1N水性水酸化ナトリウム(2×20mL)、1N水性塩酸(2×20mL)、塩水(20mL)によって、洗われた。そして、次の反応において、あられているように溶媒が使われた生のI―219(181.0mg、61%は、降伏する)を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
【0646】
4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルオキシ)―フェニル―アミン塩酸塩塩(I―221)の合成。I―219(180mg、0.645mmol)および鉄の懸濁液に、エタノール(2.6mL)および水(0.8mL)の粉(126mg、2.26mmol)は、添加固体塩化アンモニウム(193mg、3.60mmol)であった。反応は、窒素により除去されて、3h撹拌することに関する85度Cまで加熱された。材料が酢酸エチル(50mL)および水(50mL)において、希釈された及び、溶媒は真空下で除去された。水性層が酢酸エチル(50mL)により抽出された及び、層は切り離された。塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、複合有機抽出液は水(2×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が減圧の下で除去された。製品は、I―221(136mg)のフリーベースを与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの5%のアセトン)により精製された。ジエチルエーテル(0.8mL)の2N塩化水素が賢明な付加的な低下であった及び、フリーベースはジエチルエーテル(2.5mL)において、分解された。懸濁剤がさらに1.5h攪拌されることができた及び、塩は15分後に外へ沈殿し始めた。固体は、ベージュ粉としてI―221(104mg、47%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(3mL)およびヘキサン(4×5mL)によって、フィルターに通されて、洗われた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.6 (br s, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm. MS(ESI+)=345.5 (M+1).
【0647】
N―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―yloxy)―フェニル]―メタンスルホンアミド(P―254)の合成。クロロホルム(1mL)のI―221(50.0mg、0.138mmol)およびピリジン(21.8mg、0.276mmol)の中止は10分間撹拌された。反応が終夜室温で、撹拌された及び、停止がそうであったはメタンスルホニルクロリド(15.8mg、0.138mmol)を加えた。残りがオレンジ・ガムとしてP―254(26.1mg、47%は、降伏する)を与えるために予備のシリカゲルTLC(ジクロロメタンの5%のアセトン、2つの開発、ジクロロメタンの0.5%のアセトン、5つの開発およびジクロロメタンの5%のアセトン)により浄化された及び、溶媒は真空下で除去された。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42-7.42 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.18 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.4 Hz, 0.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (s 3H) ppm. MS(ESI+)= 421.6 (M), 343.0 (M-79.0).
実施例244。P―283の準備
【0648】
1―(2´―フルオロ―3´―ヒドロキシ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―yl)―エタノン(I―218)の合成。トルエン(8mL)のI―216(500mg、2.26mmol)および3アセチルフェニル臭素酸(446mg、2.72mmol)の溶液は、窒素流によって、ガスを除去された。これに、溶液は添加エタノール(1.5mL)および2Mの水性炭酸ナトリウム(2.25mL、4.52mmol)であった。そして、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(130mg、0.113mmol)の追加が続いた。反応は、24hのための100度Cまで加熱された。反応が終夜100度Cまで加熱された及び、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(130mg、0.113mmol)の付加的な部分は窒素の下に加えられた。反応がさらに24時間を100度Cまで加熱した及び、3―aceteylphenyl 臭素酸(223mg、1.36mmol)の付加的な部分は加えられた。層が分かれた及び、反応は酢酸エチル(50mL)および水(50mL)(フィルターに通される)で希釈された。有機抽出液が組み合わさった及び、水性層は酢酸エチル(50mL)により抽出された。有機溶液は水(2×100mL)、飽和水性重炭酸ナトリウム、100mLによって、洗われた。そして、塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過される。そして、溶媒が真空下で除去される。製品は、茶色の固体としてI―218(280mg、48%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの0―5%のアセトン)により精製された。
【0649】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.01 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
【0650】
1―[2´―フルオロ―6´―メトキシ―3´―(4―ニトロ―フェノキシ)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―220)の合成。N―メチル・ピロリドン(5.5mL)のI―218(275mg、1.06mmol)および4―ヨード・ニトロベンゼン(264mg、1.06mmol)の溶液は1分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液がそうであったToはセシウム炭酸塩(689mg、2.11mmol)、塩化(52.3mg、0.528mmol)銅(I)、2,2,6,6―テトラメチルヘプタン―3,5―ジオン(48.6mg、0.264mmol)を加えた、そして、反応は18hのための90度Cまで加熱された。溶媒が真空下で除去された及び、反応は室温に冷やされた。残りは酢酸エチル(20mL)において、始められた。そして、有機抽出液が組み合わさった及び、水(20mL)(酢酸エチル(20mL)により抽出される水様の洗濯)によって、洗われた。有機抽出液は、水(2×40mL)、1N水性水酸化ナトリウム(40mL)、1N水性塩酸(2×40mL)および塩水(50mL)によって、洗われた。溶媒は、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、茶色の固体を与えるために、真空下で除去された。残りは、I―220(78.4mg、19%は、降伏する)を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの30%の酢酸エチル)が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの1―5%のアセトン)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23-8.20 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 7.98-7.96 (m,1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
【0651】
4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルオキシ)―フェニル―アミン塩酸塩塩(P―283)の合成。エタノール(0.8mL)および水(0.25mL)のI―220(75.0mg、0.197mmol)、塩化アンモニウム(53.5mg、1.00mmol)および鉄の粉(38.5mg、0.690mmol)の懸濁液は、窒素により除去されて、85℃で4hのための窒素の下で撹拌された。残留する材料が酢酸エチル(50mL)の中に浮遊された及び、溶媒は真空下で除去された。水性層が酢酸エチル(50mL)により抽出された,有機停止は水(50mL)によって、洗われた、そして、有機溶液は結合した。塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、複合抜粋は水(2×50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りはジエチルエーテル(2mL)において、溶かされた、そして、ジエチルエーテル(400uL)の2N塩化水素は加えられた。反応は、1h撹拌されて、白色粉体としてP―283(57.0mg、75%は、降伏する)を与えるためにフィルターに通された。
【0652】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.98 (dt, J = 7.3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm. MS(ESI+) = 352.9 (M+1
【0653】
《反応工程式56》
【化297】

実施例245。I―223の準備
【0654】
塩化(I―30)チタン(IV)を使用している3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンズアルデヒドの合成。ジクロロメタン(120mL)の2―ブロモ―3―フルオロanisol(5.00g、24.3mmol)の溶液は、塩―アイスバスの0度Cに冷やされて、窒素によって、取り除かれた。反応は、窒素の下で15分を撹拌することができた。反応にが続いて、添加チタンは、塩化(23.1g、122mmol)(IV)であったか窒素の下の0度Cのα−αジクロロ・メチル・メチル・エーテル(4.21g、36.6mmol)。反応は、室温に熱がはいることができて、22h撹拌された。赤い溶液は、氷水(600mL)に注入されて、ジクロロメタン(3×200mL)に抽出された。有機抽出液は結合された。そして、塩水(400mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、溶媒が真空下で除去された及び、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×400mL)、水、2×400mLによって、洗われた。製品は、I―30(5.75g、定量的収率)を与えるために、終夜80度Cで真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.22 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H) ppm.
【0655】
(3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・フェニル)―メタノール(I―31)の合成。水素化ホウ素ナトリウム(2.53g、66.9mmol)が付加的なportionwiseであった及び、テトラヒドロフラン(40mL)および水(40mL)のI―30(5.20g、22.3mmol)の中止は0度Cに冷やされた。反応は、反応が室温に熱がはいることができて、3.5h撹拌された。結果として生じる固体が酢酸エチル(2×200mL)に抽出された及び水が加えられた(100mL),テトラヒドロフランは真空下で除去された。塩水(200mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,複合抜粋は水(2×200mL)によって、洗われた、そして、溶媒が白色粉体としてI―31(4.82g、92%は、降伏する)を与えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.
【0656】
1―(2´―フルオロ―3´―ヒドロキシメチル―6´―メトキシ―ビフェニル―3―yl)―エタノン(I―222)の合成。I―31(4.00g、17.0mmol)、エタノール(17.5mL)の3―アセチルフェニルboronic酸(3.07g、18.7mmol)、水(17.5mL)および1,4―ジオキサン(35mL)の溶液は30分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液がそうであったToは炭酸カリウム(7.06g、51.1mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(1.34g、5.11mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(382mg、1.70mmol)を加えた、そして、反応は10分間の窒素の下で撹拌された。反応は窒素の下で4hのための85度Cまで加熱された、そして、添加されたパラジウム(II)酢酸塩(191mg、0.851mmol)およびトリ・フェニル・ホスフィン(700mg、2.55mmol)は加えられた。撹拌することに関する加熱は4h続けられた、反応は室温に冷やされた、そして、酢酸エチル(300mL)は加えられた。水様の洗濯が酢酸エチル(300mL)により抽出された及び塩化ナトリウムが加えられた(〜1 g),反応は水(300mL)によって、洗われた。有機抽出液は結合された。そして、溶媒が減圧の下で除去された及び、水(500mL)および塩水(500mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、活性炭により脱色されて、フィルターに通される)によって、洗われた。粗生成物は、純粋なI―222(700mg、15%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの50%の酢酸エチル)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.00-8.00 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.2 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H) ppm.
【0657】
カルバミン酸3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(I―223)の合成。テトラヒドロフラン(10mL)のI―222(700mg、2.55mmol)およびピリジン(429uL、6.64mmol)の溶液は、氷水浴の0度Cに冷やされた。溶液に、窒素の下のメチル・クロロホルメート(542uL、5.61mmol)は、加えられた。形をなした白い停止は、終夜室温で、撹拌された。pHは濃縮水性塩酸の追加によって、1に合った、そして、溶液はジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。複合有機抽出液は塩水(30mL)によって、洗われた。そして、溶媒がオレンジ・シロップとしてI―223(661.3mg、78%は、降伏する)を与えるために真空下で除去された及び、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。1H NMR. (400 MHz, CDCl3) 7.98-7.95 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ppm.
実施例246。P―304の準備
【化298】

【0658】
4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンゼンスルフィンicな酸アミド(P―304)の合成。アリルパラジウム塩化物二量体(50.9mg、0.139mmol)およびビス(ヂフェニルホスフィノ)ペンタン(123mg、0.278mmol)が加えられた及び、ジメチルホルムアミド(2mL)のI―223(300mg、0.928mmol)、4アミノスルホニルベンジル臭素pinocolateなエステル(289mg、1.02mmol)および炭酸カリウム(385mg、2.78mmol)の懸濁液は窒素により除去された。反応は、終夜65度Cまで加熱された。水(25mL)および層が分かれた及び、これに、反応は添加酢酸エチル(25mL)であった。水性層は酢酸エチル(2×25mL)により抽出された、そして、有機抽出液は塩水(50mL)により結合されて、洗われた。有機溶液は、真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。製品は、かすかな黄色の粉としてP―304(117mg、30%は、降伏する)を与えるためにジエチルエーテル(25mL)を有する粉砕が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの5%のアセトン)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.99-7.98 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+) = 414.0 (M+1).
実施例247。P―305の準備
【化299】

【0659】
4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンズアミド(P―305)の合成。アリルパラジウム塩化物二量体(50.9mg、0.139mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(123mg、0.278mmol)が加えられた及び、ジメチルホルムアミド(2mL)のI―223(300mg、0.928mmol)、4アミノカルボニルベンジル臭素酸(190mg、1.02mmol)および炭酸カリウム(385mg、2.78mmol)の懸濁液は窒素により除去された。反応は、終夜65度Cまで加熱された。水(25mL)および層が分かれた及び、これに、反応は添加酢酸エチル(25mL)であった。水性層は酢酸エチル(2×25mL)により抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさって、塩水(50mL)によって、洗った。有機溶液は、粗生成物を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。製品は、白色粉体としてP―305(160mg、46%は、降伏する)を与えるためにジエチルエーテル(25mL)を有する粉砕が続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの5―10%のアセトン)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.99 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1 H), 5.54 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.5% purity. MS(APCI+) = 378.1 (M+1).
【0660】
実施例248。P―276の準備
【化300】

【0661】
4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―安息香酸メチル・エステル(P―276)の合成。アリルパラジウム塩化物二量体(50.9mg、0.139mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(123mg、0.278mmol)が加えられた及び、ジメチルホルムアミド(2mL)のI―223(300mg、0.928mmol)、4―メトキシ・カルボニルベンジル臭素酸(184mg、1.02mmol)および炭酸カリウム(385mg、2.78mmol)の懸濁液は窒素により除去された。反応は、終夜65度Cまで加熱された。これに、反応は添加酢酸エチル(5mL)および水(5mL)であった、層は酢酸エチル(15mL)および水(15mL)によって、洗われるcelite,theセライトにろ過した、そして、層は分かれた。水性層は酢酸エチル(2×50mL)により抽出された、そして、有機抽出液は組み合わさって、塩水(100mL)によって、洗った。有機溶液は、粗生成物を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。製品は、白色粉体としてP―276(72.4mg、20%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(5mL)を有するフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサンの25%の酢酸エチル)(予備のシリカゲルTLCプレート(hexnaesの25%の酢酸エチルによって、抜き取っている)が続く)および粉砕により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.99-7.94 (m, 4H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.80\ Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.6% purity. MS(APCI+)= 394.1(M+2).
実施例249。I―226の準備
【化301】

【0662】
5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―226)の合成。ジメチルホルムアミド(3.5mL)のI―223(500mg、1.50mmol)、2―メチル・カルボキシ・ピリジン―5臭素酸性pinocolエステル(435mg、1.65mmol)および炭酸カリウム(624mg、4.51mmol)の中止は15分間の窒素流の下でガスを除去された。この溶液がそうであったToはビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタ酸塩(199mg、0.451mmol)およびアリルパラジウム塩化物二量体(82.7mg、0.226mmol)を加えた。反応は、65度まで加熱された。50hのためのC。反応は、酢酸エチル(50mL)で希釈されて、セライトにろ過した。濾過水に、水(50mL)は加えられた、そして、層は切り離された。水様の洗濯は酢酸エチル(2×50mL)により抽出された、そして、全3つの有機抽出液は塩水(100mL)により結合されて、洗われた。有機溶液は、真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、ジエチルエーテル(15mL)を有する粉砕が続いて、フィルターに通されるフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの5%のアセトン)により浄化されて、白色粉体としてI―226(190.6mg、32%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(5mL)によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+)= 394.1 (M+1).
実施例250。I―224の準備
【化302】

【0663】
[4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メチル―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―224)の合成。I―223(500mg、1.50mmol)および4―(tert―ブトキシカルボニル―N―メチル・アミンの)フェニル臭素酸(415mg、1.65mmol)の懸濁液に、そして、ジメチルホルムアミド(3.5mL)の炭酸カリウム(624mg、4.51mmol)は、窒素の下の添加ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタ酸塩(199mg、0.451mmol)およびアリルパラジウム塩化物二量体(82.7mg、0.226mmol)であった。反応は、85度まで加熱された。29hのためのC。反応は、酢酸エチル(30mL)および水(30mL)で希釈されて、セライト・プラグにろ過した。セライトは酢酸エチル(2×20mL)および水(20mL)によって、洗われた、そして、層は分かれた。水様の洗濯は酢酸エチル(2×50mL)により抽出された、そして、全3つの有機抽出液は水(2×100mL)および塩水(100mL)により結合されて、洗われた。有機溶液は、真空下で除去される硫酸ナトリウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。残りは、更なる浄化なしであられているように、用いられた黄色の油としてI―224(624.3mg、90%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 5H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) ppm. LCMS = 94.1% purity. MS(APCI+) = 364.1 (M-100).
実施例251。P―328の準備
【化303】

【0664】
5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸(I―228)の合成。テトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)、水(1mL)および1N水性水酸化ナトリウム(0.763mL)のI―226(150mg、0.381mmol)の解決は、18hのための室温でstrredされた。溶媒のほぼ1/2は、真空下で除去された。残留する溶液は、氷酢酸の追加によって、pH 3に合った。懸濁剤はジクロロメタン(10mL)により抽出された、水(5mL)は洗濯に加えられた、そして、水様の洗濯は添加されたジクロロメタン(2×10mL)により抽出された。全3つの有機抽出液は結合された。そして、及び残りが24hのための高い真空の下で乾燥した,溶媒が真空下で除去された及び、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。結果として生じるベージュ・シロップは、ジエチルエーテル(5mL)において、結晶して、30分間攪拌されて、濾過されて、白色粉体としてI―226(90.6mg、63%は、降伏する)を与えるために、ヘキサン(2×2mL)によって、洗浄力があった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.588 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0 % purity (APCI+). MS(APCI+)= 424.1(M+45), 380.0 (M+1).
【0665】
5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸アミド(P―328)の合成。トルエン(2mL)のI―228(50.0mg、0.184mmol)の解決は、窒素の下で撹拌された。反応が無色のものから濃い赤までどの時間をまわったかという2hのための100度Cまで加熱された及び、これに、反応は添加チオニルクロリド(65.7mg、0.552mmol)であった。残りがテトラヒドロフラン(2mL)において、溶かされた及び、溶解力のあるおよび過剰なチオニルクロリドは減圧の下で除去された。水性水酸化アンモニウム(40uL)は、溶液に、それから加えられた。反応は、1hのための室温で撹拌された。反応は、酢酸エチル(30mL)で希釈されて、飽和水性重炭酸ナトリウム(30mL)によって、洗われた。有機抽出液が結合された及び、水様の洗濯は酢酸エチル(30mL)により抽出された。複合抽出物は飽和水性重炭酸ナトリウム(25mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、白色粉体としてP―328(12.6mg、18%は、降伏する)を与えるために、予備のシリカゲルTLC(12.5%によって、dichlormethane(3つの開発)のアセトンを溶出すること)により浄化された。1H NMR.(400 MHz,CDCl3) 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96- 7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm. LCMS = 95.9% purity. MS(APCI+) = 379.1 (M+1).
実施例252。P―324の準備
【化304】

【0666】
2―ブロモ―6―メトキシ―4―ニトロ―フェニル・アミン(I―229)の合成。撹拌を有する2Lの丸い底のフラスコに、棒は、添加2―メトキシ―4―ニトロ―フェニル・アミン(50.0g、297.4mmol)、CH3CN(1L)およびNBS(53.5g、297.4mmol)であった。光から保護されると共に、反応は2時間の室温で撹拌された。反応は集中された、そして、500mLの水は加えられた。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、集中された。水様の洗濯から沈殿した固体は、更なる浄化なしで使われたI―229(59.6g)を与えるために有機集中から生じた固体と結合された。
【化305】

【0667】
1―ブロモ―3―メトキシ―5―ニトロベンゼン(I―230)の合成。2Lに、機械的撹拌器を備えているラウンド底に達されたフラスコは加算I―229(59.8、249.2mmol)、エタノール(167mL)、水(83mL)であった、そして、混合は0oCまで冷やされた。H2SO4(750mL)は、75mLの水のNaNO2(25.8g、373.8mmol)が続いて加えられた。反応は15分間の0oC、30分間の室温および15分間の60oCで撹拌された。そして、それの後、それは室温に冷やされて、濾過された。固体は、水(1時間の40oC真空オーブン、そして5日間の真空dessicatorにおいて、乾燥する)によって、洗われた。60oC真空オーブンのさらに6時間乾燥した後に、I―230の47.3g(84%)は、錆色の固体として得られた。
【化306】

【0668】
3―ナイトロ―5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボラン―2―イル)―フェノール(I―232)の合成。250mLの円に、底のフラスコは、配置されたI―231(2.03g、9.31mmol)、ビス(piniacolato)ジ・ホウ素(2.60g、10.24mmol)、KOAc(2.74g、27.93mmol)および50mLのジオキサンであった。10のためのN2によって、分からガスを除去した後に、反応が20時間の90oCで撹拌された及び、PdCl2dppf―CH2Cl2(0.38g、0.47mmol)は加えられた。塩水が加えられた及び、大部分の溶媒は回転する蒸発により除去された。有機肥料がセライトにろ過して、集中された及び、製品は酢酸エチルにより抽出された。残りは、I―232の1.44g(58%)を産出するために20%によって、酢酸エチル/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化307】

【0669】
3―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―ニトロフェノール(I―233)の合成。撹拌を有する40mLのバイアルに、棒は、加算I―33(597mg、1.81mmol)、I―232(480mg、1.81mmol)、NaHCO3(456mg、5.43mmol)、DME(10mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)であった。10のために分からガスを除去した後に、反応が18時間の65oCで撹拌された及び、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(208mg、0.18mmol)は加えられた。反応は、室温に冷やされて、10mLの水で希釈された。製品は、酢酸エチルにより抽出されて、Na2SO4を通じて乾燥して、集中した。15を有する残りのカラムクロマトグラフィ浄化を光らせる−20%の酢酸エチル/ヘキサンは黄色の油としてI―233の175mg(25%)を産出した。
【化308】

【0670】
3―アミノ―5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェノール(P―324)の合成。40mLに、バイアルは、加算I―233(175mg、0.39mmol)、Fe粉(89mg、1.35mmol)、NH4Cl(120mg、1.93mmol)、水(1mL)およびエタノール(3mL)であった。停止は、2時間の80oCで撹拌されて、そしてセライトをろ過した。濾過水は、酢酸エチルで薄められて、水および塩水によって、洗われた。有機肥料に集中することの後、残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された20 ― 無色油状物としてP―324の104mg(65%)を与える50%の酢酸エチル/ヘキサン。1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.40 (s, 1 H), 7.38 - 7.27 (m, 3 H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.74 - 6.61 (m, 2 H), 6.12 (d, J = 17.4 Hz, 2 H), 6.04 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.63 (br s, 2 H) ppm. LC/MS = 97.7%, 358.2 (APCI+).
実施例253。P―331およびP―338の準備
【化309】

【0671】
[4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メチルアミン塩酸塩(P―331の合成)。滴下状に反応が4hのための室温で撹拌することができた及び、ジクロロメタン(2mL)のI―224(485mg、1.05mmol)の解決に、trifluroaceticな酸(1mL)は加えられた。溶媒は真空下で除去された、そして、残りは酢酸エチル(20mL)および水(10mL)に溶かされた。水性層のpHは、固体重炭酸ナトリウムを使用して8に合った。有機溶液が塩水によって、洗われた及び、層は切り離された。溶媒が真空下で除去された及び、有機抽出物は硫酸ナトリウムを通じて乾燥した。残りは、フリーベースを与えるために、終夜高い真空の下で乾燥した。一部のフリーベース(44.5mg)は、ジエチルエーテル(2mL)において、分解された。溶液に、ジエチルエーテル(184uL、0.367mmol)の2N塩化水素は滴下状に加えられた、そして、反応は3hのための室温で撹拌された。結果として生じる固体は、フィルターに通されて、P―331(28.8mg)を与えるために、還流でアセトンの下でabderhaulden装置において、真空下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.94 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (br m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm.
LCMS = 94.4 % purity. MS(APCI+) = 364.1 (M+1).
【0672】
1―[4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―1―メチル―尿素(P―338)の合成。溶液が生ずるまで、氷酢酸(1mL)および水(1mL)のP―331フリーベース(180mg、0.495mmol)の中止は撹拌された。溶液に、水(250uL)のシアン酸カリウム(120mg、1.49mmol)の溶液は加えられた、そして、溶液は曇りになった。反応は、2.5hのための室温で撹拌された。水(5mL)および層が分かれた及び、反応はジエチルエーテル(10mL)で希釈された。有機抽出物は飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残りはジエチルエーテル(30mL)において、溶かされた。そして、塩水(30mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、溶媒が真空下で除去された及び、飽和水性重炭酸ナトリウム(30mL)によって、洗われた。残りは、予備の二酸化ケイ素TLC(ジクロロメタン(2つの開発)の10%のアセトン)により浄化されて、白色粉体としてP―338(96.1mg、48%は、降伏する)を与えるために、40度Cで真空オーブンにおいて、終夜乾燥した。1H NMR (400 MHz CDCl3) d: 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H). 7.61 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.34 (brs, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LCMS = 96.1 % purity. MS(APCI+)= 407.1 (M+1).
【0673】
《反応工程式57》
【化310】

実施例254。P―277の準備
【0674】
1―[3´―(6―アミノ―ピリジン―3―イルメチル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン(P―277)の合成。N,N―ジメチルホルムアミド(8mL)のI―223(1.00g、3.01mmol)および2―アミノピリジン―5臭素酸性pinacolエステル(728mg、3.31mmol)の溶液は10分間の窒素流を使用してガスを除去された。停止が15hのための窒素の下で65oCで撹拌された及び、溶液がそうであったToは窒素の下に炭酸カリウム(1.25g、9.03mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(165mg、0.451mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(398mg、0.903mmol)を加えた。反応に、酢酸エチル(50mL)は加えられた、そして、水(50mL)および二相停止はセライト( ̄15 g)にろ過した。セライトは酢酸エチル(2×20mL)によって、洗われた、そして、水(2×20mL)および濾過水は切り離された。有機抽出液が結合された及び、水性層は酢酸エチル(100mL)により抽出された。塩水(200mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、有機溶液は水(200mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、オレンジ油としてP―277(653mg、62%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ヘキサン(ジクロロメタンの12.5%のアセトンにより溶出される製品)の50%の酢酸エチルにより溶出される不純物)により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.99 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.73 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LCMS = 100.0% purity. MS(APCI+) = 351.1 (M+1).
実施例255。P―361の準備
【0675】
1―[5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―3―(2―クロロエチル)―尿素(I―237)の合成。クロロホルム(7.4mL)のP―277(300mg、0.856mmol)の解決は、室温で、5分間の窒素により除去された。この溶液に、2―クロロエチルイソシアネート(90.3mg、0.856mmol)は加えられた、そして、反応は24hのための還流で撹拌された。反応がさらに16hのための還流で加熱された及び、添加された2―クロロエチルイソシアネート(220uL、2.57mmol)は加えられた。結果として生じる赤いシロップが黄色の油としてI―237(41.7mg、11%は、降伏する)を与えるために予備の薄い層クロマトグラフィが続くフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの0―25%のアセトン)により浄化された及び、溶媒は真空下で除去された。
【0676】
1―[5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―イミダゾリジン―2―1(P―361)の統合。アセトニトリル(1mL)のI―237(40.0mg、0.0877mmol)および炭酸ナトリウム(27.9mg、0.263mmol)の懸濁液は、終夜還流で撹拌された。反応は、室温に冷やされて、フィルターに通された。結果として生じる黄色の油がジエチルエーテル(2mL)において、結晶化して、濾過されて、ヘキサン(2×1mL)によって、洗われて、オフホワイトの粉としてP―361(17.1mg、46%は、降伏する)を与えるために40度Cで終夜真空オーブンにおいて、乾燥した及び、溶媒は真空下で除去された。1H NMR (400 MHz ,CDCl3) 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.48 (m, 3 H), 7.46 - 7.39 (m, 1 H), 7.14 - 7.05 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.42 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.82 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H) ppm. LCMS = 91.4% purity. MS(APCI+) = 420.1 (M+1).
実施例256。P―355の準備
【化311】

【0677】
5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―カルボニトリル(I―238)の合成。250mLのラウンド底に達されたフラスコに、5―ブロモ―ピリジン―2―カルボニトリル(3.0g、16.39mmol)、ビス(piniacolato)ジ・ホウ素(4.58g、18.03mmol)、KOAc(5.47g、55.74mmol)およびDMSO(100mL)の3.0gは、加えられた。20のために分からガスを除去した後に、溶液が80oCで24時間かきまぜられた及び、PdCl2dppf―CH2Cl2(1.39g、1.64mmol)は加えられた、そして、3日間の室温で。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、50mLの水は加えられた。複合有機肥料は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥して、集中した。暗い色の残りは、赤い固体を与えるために20%によって、アセトン/ヘキサンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。固体は、光ピンクの固体としてI―238の1.72g(46%)を与えるために、ヘキサンによって、粉末にされた。
【化312】

【0678】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(P―355)の合成。20mLのバイアルへの、I―33(401mg、1.22mmol)、I―238(336mg、1.46mmol)、K2CO3(504mg、3.65mmol)は加えられた、DME(5mL)、水、0.5mLエタノール(0.5mL)、及び、停止はそうであった15分間ガスを除去する。反応が16時間の80oCで撹拌した及び、Tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(141mg、0.12mmol)は加えられた。反応は、水で希釈されて、酢酸エチルにより抽出された。有機肥料は、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、抜き取ることを純化された15 ― 淡黄色油としてP―355(64mg、15%)を産出する20%の酢酸エチル/ヘキサン。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.62 (br s, 1 H), 7.68 - 7.56 (m, 2 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.26 - 7.21 (m, 1 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.03 (br s, 2 H), 3.78 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 98.5%, 353.0 (APCI+).
実施例257。P―344の準備
【化313】

【0679】
C―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン(P―344)の合成。100mLの円に、底のフラスコは、加算P―355(0.55g、1.56mmol)、メタノール(20mL)、濃縮HCl(0.65mL、7.79mmol)および10%のPd/C(100mg)であった。停止は、18時間のH2バルーンの下で撹拌されて、そしてセライトをろ過した。濾過水は、集中された。製品がジクロロメタンにより抽出された及び、固体に、1N水性NaOHは加えられた。ジクロロメタンは、無色油状物としてP―344(89mg、16%)を与えるために5―10%によって、メタノール/ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、精製された。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (br s, 3 H), 7.71 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 2 H), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 95.1%, 357.1 (APCI+).
実施例258。P―367の準備
【化314】

【0680】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸エチル・エステル(P―367)の合成。8mLに、バイアルは、加算P―344(43mg、0.12mmol)、ジクロロメタン(2mL)、トリエチルアミン(33uL、0.24mmol)であった。エチルクロロホルメート(20mg、0.18mmol)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。室温で、15分後に、溶液は、集中された。残りは、フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された40 ― 白色固体としてP―367の23mg(54%)を与える60%の酢酸エチル。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.03 - 3.96 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 429.1 (APCI+).
実施例259。P―368の準備
【化315】

【0681】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―尿素(P―368)の合成。8mLに、バイアルは、加算P―344(43mg、0.12mmol)、ジクロロメタン(2mL)およびトリメチルシリル・イソシアン酸塩(49uL、0.36mmol)であった。35oCの1時間後に、溶液は、集中された。結果として生じる固体は、白色固体としてP―368(25mg、52%)を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.40 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 1 H), 5.64 (br s, 2 H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H). LC/MS = 96.4%, 400.1 (APCI+).
【0682】
実施例260。P―371の準備
【化316】

【0683】
塩酸(P―371)3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―1,1―ジメチル尿素の合成。8mLのバイアルに、溶液が0のoC.に冷やされた及び、加算P―344(23mg、0.064mmol)、ジクロロメタン、1.5mLが、トリエチルアミン(18uL、0.13mmol)であった反応が室温で、18時間撹拌した及び、塩化(9uL、0.097)Dimethylcarbamylは加えられた。ジクロロメタン溶液は、水および塩水によって、洗われた、そして、集中した。残りは、5%によって、メタノール/ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。得られた無色油状物は、白色固体を得るために、エーテルによって、粉末にされた。結果として生じる固体は、2mLの4.0MのHCl/ジオキサンにおいて、分解されて、室温で、2時間撹拌された。油は固体を形成するためにエーテルで処理された。そして、それはP―371(6.1mg、20%)を得るために濾過された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.60 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.35 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.41 (br s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.82 (s, 6 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 428.1 (APCI+).
実施例261。P―372の準備
【化317】

【0684】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―エチル―尿素(P―372)の合成。8mLのバイアルに、P―344(23mg、0.064mmol)、ジクロロメタン、1.5mLは加えられた、そして、溶液は室温に冷やされた。反応が室温で、18時間撹拌されて、そして、集中した及び、エチル・イソシアン酸塩(8uL、0.097mmol)は加えられた。溶液が室温で、18時間撹拌されて、そして、集中した及び、結果として生じる固体に、4.0MのHCl/ジオキサンは加えられた。得られた油は固体を形成するためにエーテルで処理された。そして、それは白色固体としてP―372(15.1mg、50%)を産出するために濾過された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.33 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.31 (br s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.01 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm. MS: 428.1 (APCI+).
実施例262。P―373の準備
【化318】

【0685】
4―メチル―ピペラジン―1―カルボン酸[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―アミド(P―373)の合成。8mLに、バイアルは、加算P―344(23mg、0.064mmol)、ジクロロメタン(1.5mL)、トリエチルアミン(18uL、0.13mmol)であった。塩化(10mg、0.097mmol)4―メチル―ピペラジン―1―カルボニルが加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。室温で、18時間後に、反応は水によって、洗われた。そして、塩水が続いた。有機肥料は、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、抜き取ることを純化された5 ― 28mgの半固体をもつ余裕がある10%のメタノール/ジクロロメタン。半固体は、2mLの4.0MのHCl/ジオキサンにおいて、溶かされて、18時間の室温で撹拌された、そして、集中した。固体が形をなした及び、エーテルは加えられた。そして、それは濾過された。固体に、5N水性NaOHは加えられた、そして、製品はジクロロメタンにより抽出されて、そして、集中した。10%によって、メタノール/ジクロロメタンを溶出しているフラッシュ・カラムクロマトグラフィによる残りの浄化は、無色油状物としてP―373(9.6mg、31%)を産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.29 - 2.20 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 483.1 (APCI+).
実施例263。P―374の準備
【化319】

【0686】
1―(2―クロロエチル)―3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―尿素(I―239)の合成。8mLのバイアルに、P―344(63mg、0.177mmol)、ジクロロメタン、2mLは加えられた、そして、反応は0oCまで冷やされた。反応が1時間の室温で撹拌されて、そして、使われたI―239を得るために集中した及び、クロロエチル・イソシアン酸塩(19mg、0.177mmol)は加えられた。
【化320】

【0687】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―イミダゾリジン―2―1(P―374)の統合。8mLのバイアルに、I―239(82mg、0.177mmol)、THF、2mLは加えられた、そして、停止は0oCまで冷やされた。反応が3日間の室温で撹拌された及び、水素化(8mg、0.212mmol)ナトリウムは加えられた。反応が1時間の50oCで撹拌された及び、水素化ナトリウムのさらに4mgは加えられた。製品が酢酸エチルにより抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより集中されて、抜き取ることを純化された25 ― 白色固体としてP―374(35mg、47%、2つのステップ)を与える50%のアセトン/ジクロロメタン。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.31 - 3.19 (m, 4 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 426.1 (APCI+).
実施例264。P―375の準備
【化321】

【0688】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―メチル―イミダゾリジン―2―1(P―375)の統合。8mLのバイアルに、P―374(21mg、0.05mmol)、溶液が0oCまで冷やされた及びTHF、1mLは、加えられた。水素化(3mg、0.076mmol)ナトリウムは加えられた、そして、室温で、15分後に、ヨウ化(6uL、0.101のmmoL)メチルは加えられた。反応は室温で、30分間撹拌された、そして、1mLの水は加えられた。製品が酢酸エチルにより抽出されて、集中された及び、THFは蒸発した。残りは抜き取ることをシリカゲル・プラグを通過したメタノール。そして、それは、無色油状物としてP―375(18.1mg、82%)を産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.39 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.24 (s, 4 H), 2.67 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 97.8%, 440.1 (APCI+).
実施例265。P―520の準備
【化322】

【0689】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸フェニル・エステル(P―520)の合成。18mLに、バイアルは、加算P―344(128mg、0.36mmol)、TEA(0.10mL、0.72mmol)およびジクロロメタン(3mL)であった。フェニル・クロロホルメート(68uL、0.54mmol)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。15分間室温で、撹拌した後に、反応は、集中された。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ(25% ― 75%のEtOAc/ヘキサン)による浄化は、オフホワイトの固体としてP―520(102mg、59%)を産出した。(400MHz, DMSO-d6) 8.44 (s, 1 H), 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.26 (m, 8 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 477.1 (APCI+).
実施例266。P―460の準備
【化323】

【0690】
塩酸(P―460)1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―メチル―尿素。8mLに、バイアルは、加算P―520(84mg、0.18mmol)、DMSO(2mL)および40%の水であった。MeNH2(0.14mL)。室温で、30分間撹拌した後に、5mLの水は、加えられた。有機肥料が集中された及び、製品はEtOAc(4×2mL)により抽出された。白色固体は、フリーベースに化合物を与えるために、エーテルによって、粉末にされた。フリーベースに、4N HCl/ジオキサン(2mL)は加えられた、そして、室温で、5分間撹拌した後に、溶液は集中された。残りは、黄褐色の固体としてP―460(42mg、53%)を提供するために、エーテルによって、粉末にされた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.64 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.34 (m, 4 H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.80 (br s, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 97.5%, 414.0 (APCI+).
実施例267。P―461の準備
【化324】

【0691】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―3―エチル―イミダゾリジン―2―1塩酸塩(P―461)。18mLのバイアルに、P―374(65mg、0.16mmol)、THF、3mLは加えられた、そして、溶液は0oCまで冷やされた。停止が15分間の室温で撹拌された及び、NaH(9mg、0.23mmol)は加えられた。反応が室温で、1時間撹拌された及び、EtI(25uL、0.31mmol)は加えられた。製品がEtOAc(3×3mL)により抽出された及び、水は加えられた。有機肥料は、水(塩水)によって、洗われて、集中された。残りに、2mLの4N HCl/ジオキサンは、加えられた。溶解するために撹拌した後に、溶液は、集中された。結果として生じる残りは、エーテルによって、粉末にされて、濾過されて、エーテルによって、洗われて、黄褐色の固体としてP―461(51mg、65%)を与えるために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (br s, 2 H), 8.07 (br s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.33 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.09 (br s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 3.19 - 3.10 (m, 2 H), 1.10 - 0.97 (m, 3 H) ppm. LC/MS = 84.2%, 454.2 (APCI+).
実施例268。P―462の準備
【化325】

【0692】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1―オキシ―ピリジン―2―イルメチル]―3―エチル―尿素(P―462)。18mLのバイアルに、P―372(66mg、0.15mmol)、ジクロロメタン、4mLは加えられた、そして、溶液は0oCまで冷やされた。反応が5mLの飽和水性NaHCO3が加えられた1時間の室温で撹拌された及び、mCPBA(69mg、0.31mmol)は加えられた。有機層がそれぞれ5mLの飽和水性NaHCO3、H2Oおよび塩水によって、順次洗われた及び、層は切り離された。残りは、それから1N NaOH(2×5mL)、水(5mL)および塩水(5mL)によって、洗われた。製品は、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、白色固体としてP―462(14.8mg、22%)を得るために集中した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.19 (s, 1 H), 7.53 - 7.34 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.16 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.09 - 2.91 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 444.1 (APCI+).
実施例269。P―463の準備
【化326】

【0693】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1―オキシ―ピリジン―2―イルメチル]―イミダゾリジン―2―1(P―463)。18mLのバイアルに、P―374(62mg、0.15mmol)、ジクロロメタン、4mLは加えられた、そして、溶液は0oCまで冷やされた。反応が5mLの水性1N NaOHが加えられた1時間の室温で撹拌された及び、mCPBA(82mg、0.36mmol)は加えられた。水性層がジクロロメタン(2×3mL)により抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、水(5mL)および塩水(5mL)によって、洗われて、そして、集中された。それが5mLの塩水によって、洗われた及び、残りは5mLのEtOAcにおいて、始められて、Na2SO4を通じて乾燥して、固体に集中した。残りは、白色固体としてP―463(23.5mg、35%)を産出するために、エーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.23 (s, 1 H), 7.49 - 7.34 (m, 4 H), 7.32 - 7.16 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.45 - 3.36 (m, 2 H), 3.32 - 3.25 (m, 2 H) ppm. LC/MS = 93.4%, 442.0 (APCI+).
実施例270。P―465の準備
【化327】

【0694】
[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―カルバミン酸2―クロロエチル・エステル(I―240)。18mLに、バイアルは加算P―344(100mg、0.28mmol)、ジクロロメタン(4mL)、TEA(78uL、0.56mmol)であった、そして、溶液が0oCまで冷やされたあと、2―クロロエチルクロロホルメート(43uL、0.42mmol)は加えられた。反応は18時間の室温で撹拌された、そして、5mLの水は加えられた。水様のものは更に5mLのジクロロメタンにより抽出された及び、層は切り離された。有機肥料は、結合されて、5mLの水および5mLの塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した、そして、集中した。次の反応において、あられているように、得られた残留物が用いられた。
【化328】

【0695】
3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―オキサゾリジン―2―1塩酸塩(P―465)。18mLに、バイアルは、加算I―240(0.28mmol)、THF(3mL)およびNaH(28mg、0.70mmol)であった。反応は、18時間(4時間の50oC)の室温で撹拌されたそして、3日間の室温。製品がEtOAcにより抽出された及び、反応に、5mLの水は加えられた。有機肥料は、塩水によって、洗われて、そして、Na2SO4を通じて乾燥した。残りは、20% ― 50%のアセトン/ヘキサン ― フラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、抜き取ることを純化された。得られたフリーベースは、4N HCl/ジオキサンの溶かされたin1 mLで、そして、集中した。合成P―465は、黄褐色の固体(24.1mg、2つのステップのための19%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (s, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.49 - 7.32 (m, 6 H), 7.27 (br s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.35 - 4.24 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.57 - 3.50 (m, 2 H) ppm. LC/MS = 100.0%, 427.1 (APCI+).
実施例271。P―521の準備
【化329】

【0696】
N―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―oxalamic酸エチル・エステル(I―241)。18mLに、バイアルは、加算P―344(152mg、0.43mmol)、TEA(0.11mL、0.85mmol)およびジクロロメタン(4mL)であった。エチル・クロロ・オキソ酢酸塩(71uL、0.64のmmoL)が加えられた及び、溶液は0oCまで冷やされた。室温で、有機肥料が集中された及び、20分後に、反応は塩水によって、洗われた。半固体は、1:1のエーテルによって、粉末にされた:EtOAc(フィルターに通されて、灰色の青固体としてI―241(69mg、35%)を提供するためにEtOAcによって、洗われる)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2 H), 7.48 - 7.25 (m, 8 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.32 - 4.18 (m, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H) ppm.
【化330】

【0697】
N―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イルメチル]―オキサ逃亡糖(P―521)。8mLのバイアルに、I―241(14.8mg、0.032mmol)および2mLの7N NH3/MeOHは、加えられた。室温で、1時間撹拌した後に、溶液は、黄褐色の固体としてP―521(11.9mg、87%)を産出するために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (t, 1 H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.59 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.25 (m, 5 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H) ppm. LC/MS = 98.9%, 428.0 (APCI+).
実施例272。I―145の準備。
【化331】

【0698】
カルバミン酸3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(I―145)の合成。ピリジン(2.31g、29.3mmol)およびテトラヒドロフラン(40mL)の(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(I―32、3.00g、11.3mmol)の溶液は、氷水浴の0oCまで冷やされた。クロロ蟻酸メチル(2.34g、24.8mmol)が加えられた及び、反応容器は窒素により除去された。反応が終夜室温で、撹拌された及び、アイスバスは取り除かれた。黄色の二相溶液がジクロロメタン(200mL)および水(150mL)で希釈された及び、白い停止は1N水性塩酸( ̄25 mL)の追加によって、pH 2に合った。層は切り離された、そして、水性層はジクロロメタン(2×100mL)により抽出された。ジクロロメタン抽出物は化合した。そして、塩水(200mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、水(2×200mL)によって、洗われた、そして、溶媒がI―145(3.84g、定量的収率)を与えるために真空下で除去された。
【0699】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.41-7.32 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.40 Hz, 0.80 Hz, 1H), 5.204 (s, 2H), 3.800 (s, 3H), 3.795 (s, 3H) ppm.
【0700】
LCMS = 98.2% purity. MS(APCI+) = 249.0 (M-78), MS(APCI-) = 249.0 (M-78).
実施例273。P―376の準備
【化332】

【0701】
2―(3―クロロフェニル)―3―メトキシ―6―メチル―ピリジン(I―243)の合成:2―ブロモ―3―メトキシ―6―メチル・ピリジン(0.2g、1.0mmol)、3―クロロフェニル臭素酸性の(1)(0.19g、1.2mmol)、PPh3(0.13g、0.5mmol)、K2CO3(0.06g、0.4mmol)およびPd(OAc)に、2(0.03g、0.12mmol)は、添加ジオキサン(3mL)およびEtOH―H2O(1:1、1.5mL)であった。Arガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を使用して、15mのための180oCで撹拌された。H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ40mL)が加えられた及び、反応は室温に冷やされて、集中した。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、粘液としてI―243の0.19g(81%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサン、それからジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0702】
6―ブロモメチル―2―(3―クロロフェニル)―3メトキシ・ピリジン(I―244)の合成。I―243(1.02g、4.36mmol)およびCCl4(20mL)のNBS(0.78g、4.36mmol)に、ベンゾイル過酸化物(0.03g、0.12mmol)は、加えられた。反応は、20hのためのN2の下で、80oCで撹拌された。反応は、室温に冷やされて、集中された。残りは、ジクロロメタンおよびヘキサン(1:1、8mL)を混ぜたものに溶かされて、粘液としてI―244の0.83g(61%)を産出するために、1:1のジクロロメタン―ヘキサンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0703】
{4―[6―(3―クロロフェニル)―5―メトキシ―ピリジン―2―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―376)の合成。I―244(0.31g、1.0mmol)まで、[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―フェニル]―尿素(0.39g、1.5mmol)、(PPh3)4Pd(0.12g、0.1mmol)およびK3PO4(0.42g、2.0mmol)は、付加的なDME(8mL)およびEtOH―H2O(1:1、4mL)であった。Arガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を使用して、20mのための160oCで撹拌された。反応は室温に冷やされた。そして、H2Oおよびジクロロメタン(それぞれ50mL)が加えられた及び、凝集していた。水性層がジクロロメタン(2×25mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、Na2SO4によって、乾燥して、濾過されて、集中した。オフホワイトの固体としてP―376の0.023g(6%)を産出するためにヘキサンの1:1の酢酸エチルによって、粉末にされるより、残りはジクロロメタンの3―5%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.42 (s, 1 H), 7.84-7.93 (m, 2 H), 7.4-7.54 (m, 3 H), 7.3 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H) ppm; MS(APCI+): 368.0 (M+1), LC-MS: 92.5%.
実施例274。P―379の準備
【化333】

【0704】
5―[6―(3―クロロフェニル)―5―メトキシ―ピリジン―2―イルメチル]―ピリジン―2―イルアミン(P―379)To I―244(0.1g、0.32mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―ylamine(0.08g、0.38mmol)、(PPh3)4Pd(0.04g、0.03mmol)およびK3PO4(0.14g、0.64mmol)の合成は、付加的なDME(3mL)およびEtOH―H2O(1:1、1.54mL)であった。Arガスは、5分間の撹拌された反応によって、泡立った。反応は、マイクロ波オーブン(Biotage Intiator II)を使用して、20mのための150oCで撹拌された。反応は、室温(集中される)に冷やされた。残りは、粘液としてP―379の0.06g(55%)を産出するためにヘキサンの70%の酢酸エチルを使用している下調べTLCにより浄化された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.93-4 -7.96 (m, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.34-7.58 (m, 3 H), 7.2 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H) ppm; MS(APCI+): 326.1 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例275。P―386の準備
【化334】

【0705】
塩酸(P―386)1―{5―[6―(3―クロロフェニル)―5―メトキシ―ピリジン―2―イルメチル]―ピリジン―2―イル}―3―エチル―尿素の合成。ピリジン(1.5mL)のP―379(0.05g、0.15mmol)まで、エチルイソシアネート(0.033g、0.46mmol)は、加えられた。反応は、20hのための室温で撹拌された。水および酢酸エチル(それぞれ20mL)は、加えられた。水性層が酢酸エチル(2×10mL)により抽出された及び、有機層は切り離された。複合有機抽出液は、水(2×30mL)、塩水、20mLをNa2SO4によって、乾燥させて、濾過して、集中して洗われた。残りはエーテル(2mL)において、溶かされた、そして、エーテル(0.5ml)の2MのHClは加えられた。そして、1h撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル(2×2mL)によって、粉末にされた。そして、軽い黄色の固体としてP―386の0.045g(68%)を産出するために乾燥した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.03 (br s, 1 H), 7.84-7.9 (m, 3 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 -7.5 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.15-3.23 (m, 2 H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm; MS(APCI+): 397.1 (M+1), LC-MS: 99%, HPLC 97.9% pure.
実施例276。P―099の準備
【化335】

【0706】
(4―フルオロ―フェニル)―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(I―246)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン(1.0mL)およびAlCl3(92.7mg、0.695mmol)であった。5分間撹拌した後に、混合が室温で、1時間攪拌されることができた及び、塩化(83.2μL、0.695mmol)4―フルオロ・ベンゾイルは加えられた。それから、反応混合物が19時間の室温で撹拌された及び、I―81(150mg、0.579mmol)は加えられた。水(25mL)により消光されて、EtOAc(2×30mL)により抽出される反応混合物。抽出は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、黄色の固体に集中された。固体が吸入濾過によって、集められた及び、粗製物質はEt2O(5mL)によって、粉末にされた。固体がEt2Oによって、洗われたあと、64.5mgのI―246は30%の収率の軽い黄色の固体として分離された。MS(APCI):366.0 (M―1)
【化336】

【0707】
撹拌棒を備えている8mLのバイアルにおいて、3―(4―フルオロ―ベンジル)―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ol(P―099)の合成は、配置されたI―246(60mg、0.163mmol)およびトリエチルシラン(350μL)であった。混合は氷水浴において、冷やされた、そして、TFA(350μL)は加えられた。反応混合物は、室温に暖められて、17時間反応した。この時間の後、付加的なトリエチルシラン(1.1mL)およびTFA(1.1mL)は導かれた、そして、反応混合物は24時間の油浴の60度Cまで加熱された。反応混合物は、N2の流れにより集中されて、水(20mL)により急冷されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、33%の収率の粘稠性、黄褐色の油として18.9mgのP―099を生じる溶離剤として15%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.96-7.00 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.19-7.22 (m, 2 H), 7.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.22-8.26 (m, 2 H) ppm. MS(APCI-): 352.1 (M-1); LC-MS: 98%.
実施例277。P―137の準備
【化337】

【0708】
4―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―カルボニル)―ベンゾニトリル(I―247)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン(2.0mL)およびAlCl3(515mg、3.86mmol)であった。5分間撹拌した後に、混合が室温で、30分間攪拌されることができた及び、塩化(83.2μL、0.695mmol)4―シアノ・ベンゾイルは加えられた。それから、反応混合物が17時間の60度Cで撹拌された及び、I―81(200mg、0.771mmol)は加えられた。水が加えられて(20mL)、それからジクロロメタン(2×30mL)により抽出された,反作用は1MのHCl(4mL)によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。材料は、いずれがヘキサン(4mL)の追加によって、増加したか凝固させ始めた。固体は吸入濾過によって、集められた。そして、51%の収率の軽い黄色の固体として147mgのI―247を生じるためにヘキサン(3×1mL)によって、洗われた。MS(APCI):373.1 (M―1)、LC―MS:91%.
【化338】

【0709】
4―[ヒドロキシ―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―メチル]―ベンゾニトリル(P―137)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―247(20mg、0.0534mmol)、絶対のEtOH(300μL)、NaBH4(40.5mg、1.07mmol)が続く無水THF(400μL)であった。反応混合物は、17時間の室温で撹拌された。反作用は、水(20mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、63%の収率のオフホワイトの固体として12.0mgのP―137を生じるために集中された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.01 (d, J = 3 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 6.08 (m, 1 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69-7.72 (m, 1 H), 8.19-8.22 (m, 1 H), 8.26-8.27 (m, 1 H) ppm. MS(APCI-): 375.1 (M-1).
実施例278。P―138の準備
【化339】

【0710】
4―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンゾニトリル(P―138の合成)。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―247(60mg、0.160mmol)およびトリエチルシラン(600μL)であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、TFA(600μL)は加えられた。混合は、23時間の70度Cまで加熱された。反応混合物は、水(20mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続くN2の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、38%の収率の淡黄色の固体として21.9mgのP―138を生じる溶離剤として25%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.64-7.70 (m, 2 H), 8.24-8.27 (m, 2 H) ppm. MS(APCI-): 359.1 (M-1), LC-MS: >99%.
実施例279。P―157の準備
【化340】

【0711】
(4―ジメチルアミノ―フェニル)―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(I―248)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン(2.5mL)およびAlCl3(773mg、5.80mmol)であった。5分間撹拌した後に、混合が室温で、30分間攪拌されることができた及び、4―ジメチルアミノ―塩化ベンゾイル(533mg、2.90mmol)は加えられた。それから、反応混合物が23時間の60度Cで撹拌された及び、I―81(300mg、1.16mmol)は加えられた。水が加えられて(20mL)、それからジクロロメタン(2×30mL)により抽出された,反作用は1MのHCl(4mL)によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、37%の収率の黄色の固体として167mgのI―248を生じる溶離剤として10%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化341】

【0712】
3―(4―ジメチルアミノ―ベンジル)―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ol(P―157)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―248(165mg、0.420mmol)およびトリメチルシラン(1.6mL)であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、TFA(1.6mL)は加えられた。混合は、17時間の65度Cまで加熱された。反応混合物は、水(25mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続くN2の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、33%の収率のオレンジ赤い粘稠性油として52.4mgのP―157を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.69 (2, J = 9 Hz, 2 H), 7.11-7.15 (m, 3 H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.17-8.20 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 379.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例280。P―173の準備
【化342】

【0713】
(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―(4―ピラゾール―1―イル―フェニル)―メタノン(I―249)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン(2.4mL)およびAlCl3(515mg、3.86mmol)であった。5分間撹拌した後に、混合が室温で、45分間攪拌されることができた及び、4―ピラゾール―1―イル―塩化ベンゾイル(318mg、1.54mmol)は加えられた。それから、反応混合物が17時間の60度Cで撹拌された及び、I―81(250mg、0.964mmol)は加えられた。水が加えられて(15mL)、それからジクロロメタン(2×30mL)により抽出された,反作用は1MのHCl(10mL)によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、64%の収率の黄色の固体として257mgのI―249を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化343】

【0714】
6―メトキシ―3´―ニトロ―3―(4―ピラゾール―1―イル―ベンジル)―ビフェニル―2―ol(P―173)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―249(150mg、0.361mmol)およびトリメチルシラン(1.3mL、8.14)であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、TFA(1.3mL、17.5mmol)は加えられた。混合は、16時間の70度Cまで加熱された。反応混合物は、水(20mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続くN2の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、33%の収率の黄色の粘稠性油として105mgのP―173を生じる溶離剤として20%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.79 (s, 1 H), 6.44-6.45 (m, 1 H), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.60-7.65 (m, 3 H), 7.69-7.71 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.22-8.23 (m, 1 H), 8.24-8.26 (m, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 402.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例281。P―174の準備
【化344】

【0715】
撹拌棒を備えている8mLのバイアルにおいて、[4―(3,5―ジメチル―イソオキサゾール―4―イル)―フェニル]―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―メタノン(I―250)の合成は、配置されたニトロベンゼン(2.4mL)およびAlCl3(515mg、3.86mmol)であった。5分間撹拌した後に、混合が室温で、45分間攪拌されることができた及び、塩化(246mg、1.54mmol)3,5―ジメチル―イソキサゾール―4―カルボニルは加えられた。それから、反応混合物が17時間の60度Cで撹拌された及び、I―81(250mg、0.964mmol)は加えられた。水が加えられて(15mL)、それからジクロロメタン(2×30mL)により抽出された,反作用は1MのHCl(10mL)によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、55%の収率のライトブラウンの固体として194mgのI―250を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化345】

【0716】
3―[4―(3,5―ジメチル―イソオキサゾール―4―イル)―ベンジル]―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ol(P―174)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたTFA(114μL、1.22mmol)および無水ジクロロメタン(450μL)であった。利用できる溶液は、冷却された−アセトン乾燥したアイスバスの40〜―50度C。それから、NaBH4(46.2mg、1.22mmol)は、5分にわたって賢明な付加的な部分であった。反応混合物は氷水浴の0度Cに暖められた、そして、無水ジクロロメタン(450μL)のI―250(45mg、0.122mmol)の解決は5分にわたって賢明な付加的な低下であった。反応混合物は、室温に暖められて、18時間反応した。反応混合物は、ゆっくり水(20mL)により急冷されて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、39%の収率の淡黄色の粘稠性油として16.9mgのP―174を生じる溶離剤として30%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0717】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.84 (s, 1 H), 6.51 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.66-7.70 (m, 2 H), 8.24-8.28 (m, 2 H) ppm. MS(APCI+): 355.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例282。P―180の準備
【化346】

【0718】
4―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンズアルデヒド(P―180の合成)。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―138(105mg、0.291mmol)および無水THF(950μL)であった。溶液は10分間の氷水浴において、冷やされた、そして、DIBAL―H(ヘキサン、1.46mL、1.46mmolの1.0M)は加えられた。反応混合物は、室温に暖められて、17時間反応した。反応は氷水浴において、冷やされた。そして、水(20mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出によって、1MのHCl(4mL)に続いてゆっくりクエンチされた。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、31%の収率のオフホワイトの固体として32.4mgのP―180を生じる溶離剤として25%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.63-7.70 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.24-8.26 (m, 2 H), 9.97 (s, 1 H) ppm. MS(APCI-): 362.1 (M-1); LC-MS: 99%.
実施例283。P―183の準備
【化347】

【0719】
3―(4―ヒドロキシメチル―ベンジル)―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ol(P―183の合成)。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―180(23mg、0.0630mmol)および無水MeOH(250μL)であった。混合は氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が溶液になったNaBH4(11.9mg、0.315mmol)は加えられた。反作用は、室温で、22時間撹拌されて、1Mの水性HCl(4mL)および水(20mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、65%の収率のオレンジの粘稠性油として15.1mgのP―183を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.24-7.32 (m, 4 H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.68-7.71 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 2 H) ppm. MS(APCI+): 348.1 (M-17); LC-MS: >99%.
実施例284。P―190の準備
【化348】

【0720】
N―[4―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―アセトアミド(I―251)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたニトロベンゼン(4.6mL)およびAlCl3(1.23g、9.24mmol)であった。5分間撹拌した後に、混合が室温で、30分間攪拌されることができた及び、4―アセチルアミノ―塩化ベンゾイル(913mg、4.62mmol)は加えられた。それから、反応混合物が21時間の70度Cで撹拌された及び、I―81(600mg、2.31mmol)は加えられた。水が加えられて(100mL)、それからジクロロメタン(2×50mL)により抽出された,反作用は1Mの水性HCl(10mL)によって、消滅した。有機部分は、結合されて、塩水(200mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、Et2O(35mL)によって、粉末にされて、吸入濾過によって、集められて、35%の収率の薄い色の橙色固体として333mgのI―251を生じるために、Et2O(5×2mL)によって、洗われた。MS(APCI+):407.0 (M+1)
【化349】

【0721】
N―[4―(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―アセトアミド(P―190)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―251(200mg、0.492mmol)およびトリメチルシラン(1.80mL、11.3)であった。反応混合物は氷水浴において、冷やされた、そして、TFA(1.80mL、24.6mmol)は加えられた。混合は、18時間の70度Cまで加熱された。反応混合物は、水(30mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続くN2の流れにより集中された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、19%の収率の軽い黄色の固体として36.6mgのP―190を生じる溶離剤としてMeOH/ジクロロメタンの5%1MのNH3を利用しているSiO2カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.09 (bs, 1 H), 7.7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.68-7.70 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 2 H) ppm. MS(APCI+): 393.1 (M+1); LC-MS: 93%.
【0722】
《反応工程式58》
【化350】

実施例285。P―260の準備
【0723】
3―ヨード―4メトキシ・フェニル・アミン(I―252)の合成。3―首において、撹拌棒、コンデンサおよびN2線を備えている250mLのラウンド底に達されたフラスコは、配置された鉄の粉(3.50g、62.7mmol)、塩化アンモニウム(4.88g、91.3mmol)、エタノール(72mL)および水(23mL)であった。混合は85度Cまで加熱された、そして、2―ヨード―1―メトキシ―4―ニトロベンゼン(5.0g、17.9mmol)は約2分間にわたって賢明な付加的な部分であった。混合は、2時間の85度Cで攪拌されることができて、そして、セライトをろ過した。濾過水が集中された及び、セライトはEtOH(100mL)によって、洗われた。濃縮材料に、付加的な水(100mL)および酢酸エチル(150mL)であった。水様の部分が酢酸エチル(150mL)によって、再引き抜かれた及び、有機部分は取り出された。有機部分は、結合されて、塩水(150mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、88%の収率の茶色の半固体として3.92gのI―252を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。MS(ESI+):250.1 (M+1)。
【0724】
1―(5´―アミノ―2´―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―エタノン(I―253)の合成。3―首において、コンデンサ、撹拌棒およびN2線を備えている100mLのラウンド底に達されたフラスコは、配置されたI―252(2.92g、11.7mmol)、3アセチルフェニル臭素酸(2.11g、12.9mmol)、炭酸カリウム(4.85g、35.1mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(921mg、3.51mmol)、1,4―ジオキサン(23mL)、パラジウム(II)酢酸塩(263mg、1.17mmol)が続く50%の水性エタノール(23mL)であった。混合は、16時間の90度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、濾過法を介して除去されて、濾過水に添加1Mの水性HCl(50mL)および水(50mL)であった。有機部分が結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,水様の部分は酢酸エチル(2×75mL)によって、引き抜かれた。残りは、42%の収率の薄い色のオレンジ油として1.18gのI―253を生じる溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。MS(APCI+):242.0 (M+1)。
【0725】
1―[2´―メトキシ―5´―(4―ニトロ―フェニル・アミンの)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―254)の合成。撹拌棒を備えている40mLのバイアルに、1―ヨード―4―ニトロベンゼン(1.26g、5.07mmol)(セシウム炭酸塩(2.20g、6.76mmol)(±)は、配置された-2,2´―ビス(ジフェニルホスフィノ)―1,1´―ビナフタレン(316mg、0.507mmol)およびトルエン(13.5mL)のI―253(816mg、3.38mmol)の解決。混合は10分間撹拌された、そして、トリス(ジ・ベンジリデンアセトン)ジ・パラジウム(0)(310mg、0.338mmol)および混合は16時間の110度Cまで加熱された。反応は、室温に冷やされて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水(40mL)で扱われて、1MのHCl(40mL)で、それから酢酸エチル(2×75mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、23%の収率の暗い橙色固体として277mgのI―254を生じる溶離剤として35%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0726】
1―[5´―(4―アミノ―フェニル・アミンの)―2、´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン塩酸塩(P―260の合成)。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(148mg、2.66mmol)、塩化アンモニウム(207mg、3.87mmol)、絶対のEtOH(3.1mL)および水(1.0mL)であった。混合は85度Cまで加熱された、そして、混合が2時間加熱された及び、I―254(275mg、0.759mmol)は加えられた。反応は、室温に冷やされて、セライトにろ過して、酢酸エチル(2×40mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、82%の収率の暗いオレンジ油として207mgのフリーベースを生産する溶離剤として75%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。フリーベースは、1,4―ジオキサン(1.0mL)の4.0MのHClで処理されて、室温で、3時間撹拌された。固体が吸入濾過法を介して集められた及び、反応混合物はジエチルエーテル(4mL)で処理された。ジエチルエーテル(3×2mL)を有する固体を洗った後に、20mgのP―260は、44%の収率の茶色の固体として分離された。
【0727】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.63 (br s, 1 H), 7.02-7.20 (m, 7H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2 Hz, 1 H), 9.42 (br s, 3H) ppm. MS(APCI-): 366.9 (M-2)
実施例286。P―267の準備
【0728】
N―[4―(3´―アセチル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルアミノ)―フェニル]―メタンスルホンアミド(P―267)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―260(フリーベース)(60.0mg、0.180mmol)、無水ジクロロメタン(600μL)、ピリジン(14.6μL、0.180mmol)、塩化(13.9μL、0.180mmol)メタンスルホニルであった。反応混合物は、17時間の室温で撹拌されて、それからpH 1―2に1Mの水性HClにより急冷された。水(20mL)を加えた後に、有機部分が結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,抽出はジクロロメタン(2×30mL)により実行された。残りは、40℃で2時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した後の34%の収率のオフホワイトの固体として25mgのP―267を生じる溶離剤として10%のアセトン/ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。
【0729】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.2.63 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 6.08 (br s, 1 H), 6.91-6.98 (m, 3 H), 7.11-7.14 (m, 4 H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 411.1 (M+1)
LC-MS: 97%.
実施例287。P―261の準備
【化351】

【0730】
[4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―255)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―223(295mg、0.888mmol)、4―[(tert―ブトキシカルボニル)アミノ]−フェニル臭素酸(232mg、0.977mmol)、炭酸カリウム(270mg、1.95mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(39.1mg、0.0888mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(16.2mg、0.0444mmol)およびジメチルホルムアミド(1.5mL)であった。反応混合物は、17時間の80度Cまで加熱された。残余のI―223を消費するために、反応混合物が17時間の80度Cで撹拌することができた及び、添加されたアリルパラジウム(II)塩化物二量体(32.5mg、0.0888mmol)および1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(78.2mg、0.178mmol)は加えられた。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に付加的な水(40mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)であった。酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、91%の収率の淡黄色の固体として365mgのI―255を生じる溶離剤として30%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。
【化352】

【0731】
1―[3´―(4―アミノ―ベンジル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノンの合成、塩酸塩(P―261)。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―255(265mg、0.590mmol)、ジクロロメタン(2.0ml)およびトリ・フルオロ酢酸(438μL、5.90mmol)であった。反応混合物は、4時間の室温で撹拌されて、それから飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有するpH 7に急冷された。水(30mL)の追加およびジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、ジエチルエーテル(1mL)のジエチルエーテル(3mL)および2.0MのHClで処理されて、2時間の室温で撹拌することができた。固体は、集められた洗われた61%の収率の薄い色のオレンジ粉として、139mgのP―261を生じるジエチルエーテル(3×2mL)を有する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20-7.34 (m, 5 H), 7.57 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.85 (bs, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 350.1 (M+1- HCl).
実施例288。P―269の準備
【化353】

【0732】
[4―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―269)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、シアン酸(20.9mg、0.321mmol)配置されたP―261(31mg、0.0803mmol)、水(400μL)、酢酸(200μL)およびナトリウムであった。混合は4時間の室温で撹拌された、そして、水(20mL)はジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)および塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、56%の収率のオフホワイトの固体として18mgのP―269を生じる溶離剤として75%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.59 (br s, 2 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.21 (s, 4H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 9, 1 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (br s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 393.1 (M+1); LC-MS: 95%.
【0733】
《反応工程式59》
【化354】

実施例289。P―280の準備
【0734】
3´―クロロ―2―メトキシ―5―ニトロ―ビフェニル(I―256)の統合。撹拌棒を備えている3―首500mLの丸い底に達されたフラスコにおいて、コンデンサ、そして、窒素管路配置した配置された2―ヨード―1―メトキシ―4―ニトロベンゼン(7.0g、25.1mmol)、3―クロロフェニル臭素酸(4.32g、27.6mmol)、炭酸カリウム、10.4g、75.3mmol、トリ・フェニル・ホスフィン(1.98g、7.53mmol)、1,4―ジオキサン(50mL)、パラジウム酢酸塩(564mg、2.51mmol)が続く50%の水性EtOHであった。混合は、16時間の油浴の90度Cまで加熱されて、それから1Mの水性HCl(80mL)により消光された。反応混合物がセライトにろ過したあと、水(100mL)および1Mの水性HCl(100mL)は酢酸エチル(3×150mL)を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(250mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、64%の収率の橙色固体として4.26gのI―256を生じる溶離剤として20%のEtOAc/Hexanesを利用している柱により浄化された。MS(ESI+):263.3 (M+)。
【0735】
3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルアミン(I―257)の統合。3―首において、撹拌棒、コンデンサおよび窒素管路を備えている底に達されたフラスコのまわりの250mLは、配置された鉄の粉(3.17g、56.7mmol)、エタノール(66mL)および水(21mL)であった。混合は油浴の85度Cまで加熱された、そして、反応が2時間の85度Cで続けられた及び、I―256(4.26g、16.2mmol)は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル(3×100mL)により実行された及び、濾過水に、水(150mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(100mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、76%の収率のオレンジの粘稠性油として2.87gのI―257を生じる溶離剤として65%のEtOAc/Hexanesを利用している柱により精製された。MS(APCI+):234.0 (M+1)
【0736】
(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―ニトロフェニル)―アミン(I―258)の合成。3―首において、撹拌棒、コンデンサおよび窒素管路を備えている100mLのラウンド底に達されたフラスコは、配置されたI―257(1.2g、5.13mmol)(4―ヨード―ニトロベンゼン(1.92g、7.70mmol)(±)であった-2,2´―ビス(ジフェニルホスフィノ)―1,1´―ビナフタレン(480mg、0.770mmol)、セシウム炭酸塩(3.34g、10.3mmol)、トリス(ジ・ベンジリデンアセトン)ジ・パラジウム(0)(470mg、0.513mmol)が続くトルエン(21mL)。混合は、17時間の油浴の100度Cまで加熱されて、それから室温に冷やされて、1Mの水性HCl(50mL)により消光された。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に酢酸エチル(2×75mL)を有する抽出が続く付加的な水(50mL)であった。有機部分は、結合されて、塩水(100mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、75%のyield.MS(APCI+)の赤い橙色固体として1.36gのI―258を生じる溶離剤として25%のEtOAc/Hexanesを利用している柱により浄化された:355.1 (M+1)
【0737】
N―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―ベンゼン―1,4―ジアミンの合成、塩酸塩(P―280)。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(330mg、5.92mmol)、エタノール(6.9mL)および水(2.2mL)であった。混合は油浴の85度Cまで加熱された、そして、反応が2時間の85度Cで続けられた及び、I―258(600mg、1.69mmol)は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル(2×50mL)により実行された及び、濾過水に、水(50mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、480mgのP―280のフリーベースを生産する溶離剤として75%のEtOAc/Hexanesを利用している柱により浄化された。Et2O(2mL)および混合の2.0MのHClが1時間の室温で撹拌された及び、フリーベースに、Et2O(4mL)は加えられた。固体は、集められて、Et2O(10mL)およびジクロロメタン(8mL)によって、洗われて、それから、58%の収率の淡青色の固体として355mgのP―280を生じるために2時間の35度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。
【0738】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 7.02-7.21 (m, 7 H), 7.38-7.45 (m, 3 H), 7.51-7.53 (m, 1 H), 9.97 (br s, 3 H) ppm. MS(ESI+): 326.4 [(M+1)-HCl]. LC/MS: 92%.
実施例290。P―294の準備
【0739】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルアミノ)―フェニル]―尿素(P―294の合成)。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、シアン酸(108mg、1.66mmol)配置されたP―280(150mg、0.415mmol)、水(2.4mL)、酢酸(1.2mL)およびナトリウムであった。混合は72時間の室温で撹拌された、そして、水(20mL)はジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、30%の収率の軽い紫の固体として46mgのP―294を生じる溶離剤として40%のアセトン/ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3 H), 5.67 (br s, 2 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 7.01 (s, 2 H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.37-7.49 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H), 8.23 (br s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 368.1 (M+1); LC-MS: 95%.
実施例291。P―281の準備
【化355】

【0740】
1―[3´―(2―アミノ―ピリミジン―5―イルメチル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン塩酸塩(P―281の合成)。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―223(704mg、2.12mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリミジン―2―イルアミン(515mg、2.33mmol)、炭酸カリウム(879mg、6.36mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(280mg、0.636mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(116mg、0.318mmol)およびジメチルホルムアミド(4.2mL)であった。反応混合物は、65時間の70度Cまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水(40mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)は加えられた。酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、46%の収率の1オフホワイトにつきまるまる341mgのP―281を生じる溶離剤として20%のアセトン/ジクロロメタン(30%に増やされる勾配溶出、そして40%のアセトン/ジクロロメタン)を利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。それから、混合が溶液を形成するために加熱された及び、P―281(20mg、0.0569mmol)は1,4―ジオキサン(1mL)で扱われた。混合が3時間の室温で撹拌された及び、この溶液に、1,4―ジオキサン(1mL)の4.0MのHClは加えられた。結果として生じる固体がジエチルエーテル(1mL)によって、粉末にされて、吸入濾過法を介して集められて、55%の収率の淡黄色の固体として12mgのP―281 HCl塩を生産するためにジエチルエーテル(3×1mL)によって、洗われた及び、溶媒は窒素流を経て除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7.88 (bs, 1 H), 7.95-7.97 (m, 1 H), 8.36 (bs, 2 H). MS(APCI +): 352.1 [(M+1)-HCl]; LC-MS: 98%.
実施例292。P―284の準備
【化356】

【0741】
N―[5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリミジン―2―イル]―メタンスルホンアミド(P―284の合成)。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―281(フリーベース)(70.0mg、0.199mmol)、ピリジン(800μL)およびメタン塩化スルホニル(15.4μL、0.199mmol)であった。反応混合物は、2時間の室温で撹拌されて、それから2時間の50度Cまで加熱されて、それからpH 1―2に水性1MのHClにより急冷された。水(20mL)を加えた後に、有機部分が結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された,抽出は酢酸エチル(2×30mL)により実行された。残りは、35℃で2時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した後の34%の収率の軽い黄色の固体として29mgのP―284を生じる溶離剤として20%のアセトン/ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.158 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.95 (t, J = 1 Hz, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 9.85 (br s, 1H) ppm. MS(APCI+): 430.0 (M+1); LC-MS: 92%. HPLC: 97%.
実施例293。P―315の準備
【化357】

【0742】
1―[5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリミジン―2―イル]―3―エチル―尿素(P―315)の中で合成、撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―281(フリーベース)(80mg、0.228mmol)、ピリジン(1.0mL)およびエチル・イソシアン酸塩(36.1μL、0.456mmol)であった。反応混合物は、18時間の室温で撹拌された。TLC分析は、反応混合物が大部分は開始材料から成ることを示した。混合が65時間の55度Cまで加熱された及び、反応混合物に、エチル・イソシアン酸塩(180μL、2.28mmol)は加えられた。結果として生じる固体が集められて、水(3×2mL)によって、洗われて、酢酸エチル(3×1mL)で、61%の収率の白色固体として59mgのP―315を生じるために4時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した及び、反応混合物は水(3mL)により急冷された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.57-7.59 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 8.91 (t, J = 4 Hz, 1 H), 9.61 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 423.1 (M+1); LC-MS: 94%, HPLC: 93%.
実施例294。P―325の準備
【化358】

【0743】
1―[3´―(2―ジメチルアミノ―ピリミジン―5―イルメチル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン(P―325)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―223(200mg、0.602mmol)、ジメチル―[5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]dioxaborolan―2―イル)―ピリミジン―2―イル]―アミン(165mg、0.662mmol)、炭酸カリウム(250mg、1.81mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(79.6mg、0.181mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(33.0mg、0.0903mmol)およびジメチルホルムアミド(1.2mL)であった。反応混合物は、18時間の65度Cまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水(40mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)は加えられた。酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、39%の収率の黄色の固体として90mgのP―325を生じる溶離剤として50%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.07 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 7.94-7.96 (m, 1 H), 8.24 (s, 2 H) ppm. MS(APCI+): 380.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例295。P―362の準備
【化359】

【0744】
[5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリミジン―2―イル]―尿素(P―362)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―281(フリーベース)(30mg、0.0854mmol)、1,4―ジオキサン(800μL)ピリジン(34.5μL、0.427mmol)およびトリメチルシリル・イソシアン酸塩(57.8μL、0.427mmol)であった。反応混合物は18時間の90度Cまで加熱された、そして、水(15mL)および1MのHCl(15mL)はジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中した。残りに結果として生じる固体が集められて、ヘキサン(3×1mL)によって、洗われて、23%の収率の淡黄色の固体として8mgのP―362を生じるために4時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した及び、曇りのものまでの添加ヘキサンであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.58-7.59 (m, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 1 H), 8.29 (s, 2 H) ppm. LC-MS: >99%.
実施例296。P―366の準備
【化360】

【0745】
1―[5―(3´―アセチル―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリミジン―2―イル]―3―(2―クロロエチル)―尿素(P―366)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―281(フリーベース)(70mg、0.199mmol)、クロロホルム(1.5mL)およびクロロエチルイソシアネート(17.0μL、0.199mmol)であった。反応混合物は、18時間の65度Cまで加熱された。TLC分析は、少量の出発原料が存在することを示した。混合が22時間の75度Cで撹拌された及び、反応混合物に、クロロエチルイソシアネート(50.9 0μL、0.597mmol)は加えられた。反作用は、水(30mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、15%のアセトン/dichlormethaneを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化されて、そして、以下によって、再結晶した:ジクロロメタン(1mL)を有する固体を分解すること、そして、曇りであるまでヘキサンを加えること。固体は集められた。そして、10%の収率の白色固体として9mgのP―366を生じるためにヘキサン(3×1mL)によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.62 (s, 3 H), 3.69-3.72 (m, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.51-7.59 (m, 2 H), 7.94-7.98 (m, 2 H), 8.38 (s, 2 H), 9.36 (br s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 457.1 (M+1).
実施例297。P―288の準備
【化361】

【0746】
(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メチル―(4―ニトロフェニル)―アミン(I―259)の中で合成、撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―258(600mg、1.69mmol)、無水DMF(6.8mL)、NaH(60%)(94.6mg、2.37mmol)およびヨウ化(579μL、9.30mmol)メチルであった。反応混合物は、17時間の50度Cで撹拌されて、それから水(30mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)により急冷された。EtOAc(2×50mL)によって、抽出するものの後、抽出物は、化合して、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、79%の収率の黄色の橙色固体として490mgのI―259を生じる溶離剤として20%のEtOAc/ヘキサンを利用している柱により浄化された。
【0747】
N―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―Nメチル―ベンゼン―1,4―ジアミンの合成、塩酸塩(P―288)。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(260mg、4.66mmol)、エタノール(5.3mL)および水(1.7mL)であった。混合は油浴の85度Cまで加熱された、そして、反応が2時間の85度Cで続けられた及び、I―259(490mg、1.33mmol)は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル(2×50mL)により実行された及び、濾過水に、水(50mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、オレンジ(粘稠性油)として376mgのP―288のフリーベースを生産する溶離剤として50%のEtOAc/ヘキサンを利用している柱により浄化された。Et2O(3mL)および混合の2.0MのHClが2時間の室温で撹拌された及び、フリーベースに、Et2O(5mL)は加えられた。固体は、集められて、Et2O(6mL)によって、洗われて、54%の収率のライトブラウンの固体として225mgのP―288を生じるために3時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 4 H), 7.38-7.44 (m, 3 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 9.84 (br s, 3 H) ppm.
MS(APCI+): 339.1 (M+1- HCl); LC-MS: 99%.
実施例298。P―293の準備
【化362】

【0748】
{4―[(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メチル―アミノ]―フェニル}―尿素(P―293)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、シアン酸(69.2mg、1.06mmol)配置されたP―288(100mg、0.266mmol)、水(1.6mL)、酢酸(800μL)およびナトリウムであった。混合は72時間の室温で撹拌された、そして、水(30mL)はジクロロメタン(2×30mL)を有する抽出が続いて加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、48%の収率のオフホワイトの固体として49mgのP―293を生じるために、ジエチルエーテル(2mL)によって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 5.72 (br s, 2 H), 6.87-6.89 (m, 3 H), 6.94 (dd, J = 9, 3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.36-7.43 (m, 3 H), 7.48 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 382.1 (M+1); LC-MS: 98%.
【0749】
《反応工程式60》
【化363】

実施例299。P―334の準備
【0750】
撹拌棒を備えている18mLのバイアルにおいて、1―[2´―フルオロ―6´―メトキシ―3´―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―261)の合成は、配置されたI―223(600mg、1.81mmol)、4ニトロフェニル臭素酸(332mg、1.99mmol)、炭酸カリウム(750mg、5.43mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(239mg、0.543mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(99.3mg、0.272mmol)およびジメチルホルムアミド(3.6mL)であった。反応混合物は、18時間の80度Cまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水(40mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)は加えられた。酢酸エチル(2×50mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、赤いオレンジ(60%の収率の湿式の固体)として410mgのI―261を生じる溶離剤として30%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。MS(ESI):378.5 (M―1)。
【0751】
1―[2´―フルオロ―6´―ヒドロキシ―3´―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―262)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―261(351mg、0.925mmol)およびジクロロメタン(3.0mL)であった。溶液は15分にわたるドライアイス/アセトン浴槽の―78度Cに冷やされた、そして、バイアルが2時間間にわたって段階的に室温に熱がはいることができた及び、三臭化ホウ素(ジクロロメタンの1.0M)(2.78mL、2.78mmol)は加えられた。反応は、氷水(40mL)に注入されて、それからジクロロメタン(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、81%の収率の茶色の固体として274mgのI―262を生じるために集中された。
【0752】
1―[6´―エトキシ―2´―フルオロ―3´―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル―3―イル]―エタノン(I―263)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、加算I―262(200mg、0.547mmol)、ジメチルホルムアミド(3.6mL)およびヨード・エタン(131μL、1.64mmol)であった。混合は5分間撹拌された、そして、反応混合物が18時間の室温で撹拌された及び、炭酸カリウム(227mg、1.64mmol)は加えられた。反応混合物は、水(30mL)により急冷されて、1MのHClを有するpH 1に酸性化された。有機部分が結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、86%の収率の赤いオレンジ油として185mgのI―263を生じるために集中された及び、抽出はジクロロメタン(2×30mL)により実行された。
【0753】
1―[3´―(4―アミノ―ベンジル)―6、´―エトキシ―2´―フルオロ―ビフェニル―3―イル]―エタノンの合成、塩酸塩(P―334)。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(129mg、2.31mmol)、エタノール(5.6mL)および水(850μL)であった。混合は油浴の85度Cまで加熱された、そして、反応が3時間の85度Cで続けられた及び、I―263(260mg、0.661mmol)は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル(2×50mL)により実行された及び、濾過水に、水(50mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、溶離剤として40%のEtOAc/ヘキサンを利用している柱により浄化された。Et2O(1.5mL)および混合の2.0MのHClが1時間の室温で撹拌された及び、この精製された材料(フリーベース)に、Et2O(3mL)は加えられた。固体は、17%の収率の橙色固体として46mgのP―334を生じるために3時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、集められて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.47 (br s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.03 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 5 H), 7.55-7.62 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.94 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H) ppm.
【0754】
MS(APCI+): 364.1 (M+1- HCl); LC-MS: 98%.
実施例300。P―335の準備
【0755】
[4―(3´―アセチル―6―エトキシ―2―フルオロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―335)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、シアン酸(24.7mg、0.380mmol)配置されたP―334(38mg、0.0950mmol)、水(500μL)、酢酸(250μL)およびナトリウムであった。混合は18時間の室温で撹拌された、そして、水(3mL)は加えられた、そして、pHは飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有する6に合った。結果として生じる固体は、53%の収率の薄い色の橙色固体として20mgのP―335を生じるために4時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、集められて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 3.99 (q, J = 7 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.078 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 4 H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.94 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (br s, 1 H) ppm.
実施例301。P―340の準備
【化364】

【0756】
{4―[2―フルオロ―3´―(1―ヒドロキシエチル)―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル]―フェニル}―尿素(P―340)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―269(21mg、0.0535mmol)、メタノール(200μL)および水素化ホウ素ナトリウム(6.1mg、0.161mmol)であった。混合は、1時間の室温で撹拌されて、それから水(2mL)および1Mの水性HCl(4mL)により消光された。20分間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液は、混合をpH 7―8に合わせるために用いた。ジクロロメタン(2×30mL)によって、抽出するものの後、有機部分は、結合されて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、49%の収率の白色固体としてのP―340の溶離剤生産物10mgとして40%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィを介して浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (d, J = 6 Hz, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.70-4.78 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5.76 (s, 2H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.13 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.25-7.36 (m, 4 H), 8.42 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 377.1 [(M+1)-18]; LC-MS: >99%.
実施例302。P―381の準備
【化365】

【0757】
N―[4―(2―フルオロ―6―メトキシ―3´―ピロリジン―1―yl―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―アセトアミド(P―381)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―168(100mg、0.233mmol)、1,4―ジオキサン(800μL)およびピロリジン(117μL、1.40mmol)であった。混合は20分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、ジクロロ・ビス(クロロtert―ブチル・ホスフィン)パラジウム(50.2mg、0.0932mmol)は加えられた。混合は、20時間の85度Cまで加熱されて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水(20mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で扱われた。酢酸エチル(2×30mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、溶離剤として20%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィによって、そして、32%の収率の薄い色の橙色固体として31mgのP―381を生じるために浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (d, J = 14 Hz, 4 H), 2.01 (s, 3 H), 3.24 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.17 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.30-7.32 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2 H), 9.83 (s, 1 H) ppm. LC-MS: 92%.
実施例303。P―390の準備
【化366】

【0758】
N―[4―(2―フルオロ―6―メトキシ―3´―モルホリン―4―イル―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―アセトアミド(P―390)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―168(80mg、0.187mmol)、ナトリウムtert―ブトキシド(27.0mg、0.281mmol)、トルエン(700μL)、モルホリン(19.6μL、0.224mmol)および2,8,9―トリイソブチル―2,5,8,9―四アザ―1―phosphabicyclo[3.3.3]ウンデカン(13.3μL、0.0374mmol)であった。混合は15分およびそれからトリス(ジ・ベンジリデンアセトン)のための窒素によって、ガスを除去された−ジ・パラジウム(0)(8.56mg、0.00935mmol)は加えられた。混合は、18時間の90度Cまで加熱されて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水(20mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で扱われた。酢酸エチル(2×30mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、溶離剤として10%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィによって、そして、26%の収率のオフホワイトの固体として21mgのP―390を生じるために浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.72 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.85 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.83 (br s, 1 H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69-7.80 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 435.1 (M+1); LC-MS: 95%.
実施例304。P―385の準備
【化367】

【0759】
4―[5´―(4―フルオロ―ベンジル)―2、´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―モルホリン(P―385)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―185(200mg、0.678mmol)、4―[3―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―フェニル]―モルホリン(216mg、0.746mmol)、炭酸カリウム(281mg、2.03mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(53.3mg、0.203mmol)、1,4―ジオキサン(1.1mL)、パラジウム(II)酢酸塩(15.2mg、0.0678mmol)が続く50%の水性エタノール(1.1mL)であった。混合は、18時間の90度Cまで加熱されて、そして、室温に冷却した。パラジウム触媒は、セライトによる濾過法を介して除去された。濾過水に、水(30mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)は、加えられた。水様の部分が酢酸エチル(2×30mL)によって、引き抜かれたあと、有機部分は結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、溶離剤として20%のEtOAc/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化されて、54%の収率の黄色の粘稠性油として137mgのP―385を生じるために9時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 6.87-7.01 (m, 5 H), 7.04 (t, J = 2 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8, 3 Hz, 1 H), 7.12-7.17 (m, 3 H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 378.1 (M+1); LC-MS: >99%
実施例305。P―391の準備
【化368】

【0760】
2―クロロ―6―[5―(4―フルオロ―ベンジル)―2―メトキシフェニル]―ピリジン(P―391)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―185(250mg、0.847mmol)、2―クロロ―6―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン(243mg、1.02mmol)、ナトリウムtert―ブトキシド(122mg、1.27mmol)および1,4―ジオキサンであった。混合は20分間の窒素によって、ガスを除去された、そして、ジクロロ・ビス(クロロtert―ブチル・ホスフィン)パラジウム(122mg、0.127mmol)は加えられた。混合は、18時間の90度Cまで加熱されて、そして、セライトをろ過した。濾過水は、水(20mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で扱われた。酢酸エチル(2×30mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、溶離剤として10%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。10%の白色固体として29mgのP―391を生じるヘキサンが降伏する及び、材料はそれからジエチルエーテルによって、再結晶した。
【0761】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8, 1 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 328.0 (M+1);
LC-MS: 97%.
【0762】
《反応工程式61》
【化369】

実施例306。P―395の準備
【0763】
炭酸3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(I―266)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―265(465mg、1.81mmol)、無水テトラヒドロフラン(6.0mL)およびピリジン(381μL、4.71mmol)であった。結果として生じる透明溶液は10分間の氷水浴において、冷やされた、そして、反応混合物が室温にゆっくり暖められて、17時間反応した及び、クロロ蟻酸メチル(308μL、3.98mmol)は加えられた。水(30mL)がジクロロメタン(2×60mL)を有する抽出が続いて加えられた,反応は1MのHClを有するpH 1に酸敗した。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。45度Cで2時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した後に、378mgのI―266は、66%の収率の淡い黄色として分離された。
【0764】
3´―(2―アミノ―ピリミジン―5―イルメチル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニトリル(P―395)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―266(120mg、0.381mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリミジン―2―イルアミン(92.7mg、0.419mmol)、炭酸カリウム(158mg、1.14mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(50.3mg、0.114mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(20.9mg、0.0572mmol)およびジメチルホルムアミド(1.3mL)であった。反応混合物は、18時間の85度Cまで加熱された。反応混合物はセライトにろ過した、そして、濾過水に、水(30mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)は加えられた。酢酸エチル(2×30mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、49%の収率の淡黄色の固体として62mgのP―395を生じる溶離剤として10%のアセトン/ジクロロメタンおよびそれから30%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 5 H), 6.47 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.61-7.69 (m, 2 H), 7.82-7.84 (m, 2 H), 8.12 (s, 2 H) ppm. MS(APCI+): 335.1 (M+1); LC-MS: 94%.
実施例307。P―399の準備
【0765】
1―[5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリミジン―2―イル]―3―エチル―尿素(P―399)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―395(60mg、0.180mmol)、ピリジン(600μL)およびエチル・イソシアン酸塩(71.2μL、0.900mmol)であった。反応混合物は、18時間の室温で撹拌された。TLC分析は、反応混合物が約50%の開始材料から成ることを示した。混合が5時間の55度Cまで加熱された及び、反応混合物に、エチル・イソシアン酸塩(71.2μL、0.900mmol)は加えられた。結果として生じる固体が集められて、水(3×2mL)によって、洗われて、酢酸エチル(3×2mL)で、49%の収率の白色固体として36mgのP―399を生じるために18時間の40度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、乾燥した及び、反応混合物は水(4mL)により急冷された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.19-3.25 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.61-7.70 (m, 2 H), 7.83-7.85 (m, 2 H), 8.46 (s, 2 H), 8.91 (t, J = 6 Hz, 1 H), 9.611 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 406.1 (M+1); LC-MS: 92%.
【0766】
《反応工程式62》
【化370】

実施例308。P―400の準備
【0767】
撹拌棒を備えている40mLのバイアルにおいて、5―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―ピリジン―2―イルアミン(I―267)の合成は、配置されたI―42(1.0g、3.57mmol)、5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―イルアミン(865mg、3.93mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(1.52g、7.14mmol)、ジメトキシエタン(6.0mL)および50%の水性エタノール(6.0mL)であった。混合は、20分およびそれから追加tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(619mg、0.536mmol)のための窒素によって、ガスを除去された。混合は4時間の60度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水(50mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(2×60mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、29%の収率の黄色の粘稠性油として308mgのI―267を生じる溶離剤として10%のアセトン/ジクロロメタン、30%のアセトン/ジクロロメタン、40%のアセトン/ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。MS(APCI+):295.0 (M+1)、LC―MS:>99%.
【0768】
1―[5―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―ピリジン―2―イル]―3―エチル―尿素(I―268)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―267(300mg、1.02mmol)、ピリジン(3.5mL)およびエチル・イソシアン酸塩(646μL、8.16mmol)であった。反応混合物は、18時間の室温で撹拌された。反応混合物は、水(30mL)および1Mの水性HCl(30mL)により急冷された。ジクロロメタン(2×60mL)によって、抽出するものの後、有機部分は、1Mの水性HCl(40mL)、塩水、40mLを乾燥させて(MgSO4)、集中して洗われた。天然粘着性の材料は、ジエチルエーテル(2mL)、酢酸エチル(1mL)およびヘキサン(700μL)によって、再結晶した。結果として生じる固体は、吸入濾過によって、集められて、13%の収率のオフホワイトの固体として49mgのI―268を生じるために、ジエチルエーテル(2×1mL)によって、洗われた。MS(APCI+):366.0 (M+1)、LC―MS:98%.
【0769】
1―[5―(3´―シアノ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―3―エチル―尿素(P―400)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―268(47mg、0.129mmol)、3シアノフェニル臭素酸(22.7mg、0.155mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(54.8mg、0.258mmol)、ジメトキシエタン(250μL)および50%の水性エタノール(250μL)であった。混合は、15分およびそれから追加tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(14.9mg、0.0129mmol)のための窒素によって、ガスを除去された。混合は18時間の85度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水(20mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(2×30mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、55%の収率の白色固体として27mgのP―400を生じる溶離剤として15%のアセトン/ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.13-3.20 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.55-7.62 (m, 3 H), 7.77-7.82 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 9.06 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 387.1 (M+1); LC-MS: 98%.
実施例309。P―433の準備
【化371】

【0770】
4―トリブチルシラニル―ピリジン―2―カルボニトリル(I―214)の合成。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された4―ヨード―ピリジン―2―カルボニトリル(1.26g、5.48mmol)、1,4―ジオキサン(18mL)およびビス(トリブチル)スズ(3.32mL、6.58mmol)であった。反応混合物が15分、ビス、トリ・フェニル・ホスフィン間の窒素によって、ガスを除去されたあと−二塩化(192mg、0.274mmol)パラジウム(II)は加えられた。反応混合物は、18時間の90度Cまで加熱されて、それから、過剰なスズの試薬を消費するために、2.2Mの水性フッ化カリウム(100ml)により急冷された。2時間の室温で撹拌した後に、混合は、セライトにろ過した。濾過するものに、水(50mL)(酢酸エチル(5×100mL)を有する抽出が続く)は、加えられた。2.2Mの水性フッ化カリウム(150mL)、水(150mL)および塩水(150mL)によって、洗われて、有機部分は、結合された。硫酸マグネシウムを有する有機部分を乾燥させた後に、材料は、58%の収率の無色油状物として1.24gのI―214を生じる溶離剤として5%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより集中されて、精製された。MS(APCI+):394.0 (M+1)
【化372】

【0771】
4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボニトリル(P―433)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―33(162mg、0.492mmol)、1,4―ジオキサン(2.3mL)およびI―214(232mg、0.590mmol)であった。反応混合物が20分、ビス、トリ・フェニル・ホスフィン間の窒素によって、ガスを除去されたあと−二塩化(17.3mg、0.0246mmol)パラジウム(II)は加えられた。反応混合物は、18時間の80度Cまで加熱された。反応混合物に、酢酸エチル(2×60mL)を有する抽出が続く水(40mL)は、加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(硫酸マグネシウム)、集中された。残りは、59%の収率のオレンジ油として102mgのP―433を生じる溶離剤として30%の酢酸エチル/ヘキサンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.74 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.38-7.47 (m, 4 H), 7.56 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 354.0 (M+1); LC-MS: 97%.
実施例310。P―437の準備
【化373】

【0772】
C―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―メチルアミン(P―437)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は配置されたP―433(95mg、0.269mmol)、メタノール(2.8mL)、濃縮HCl(113μL、1.35mmol)、活性炭(19.0mg)上の10%のパラジウムであった。そして、水素のバルーンの取付けが続いた。混合は、2時間の室温で攪拌されることができて、そして、セライトをろ過した。pHが1MのNaOHを有する10―11に合った,濾過水に、水(20mL)は加えられた、そして、抽出は酢酸エチル(2×60mL)によって、された。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(硫酸マグネシウム)、集中された。残りは、黒(14%の収率の半固体)として14mgのP―437を生じるために10%のメタノール/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H),6.96 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.06-7.07 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 6 H), 8.37 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 358.0 (M+1); LC-MS: 96%.
【0773】
《反応工程式63》
【化374】

実施例311。P―454の準備
【0774】
2―ブロモ―1―メトキシ―4―(4―ニトロ―ベンジル)―ベンゼン(I―269)の合成。撹拌を備えている100mLの丸い底に達されたフラスコにおいて、棒は、配置されたI―42(2.0g、7.14mmol)、4ニトロフェニル臭素酸(2.27g、7.85mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(3.03g、14.3mmol)、ジメトキシエタン(12mL)および50%の水性エタノール(12mL)であった。混合は、20分間の窒素によって、ガスを除去されて、そして、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(825mg、0.714mmol)を加えた。混合は4時間の60度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水(50mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(3×100mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(150mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、46%の収率の淡黄色の固体として1.06gのI―269を生じる溶離剤として15%の酢酸エチル/ヘキサンを利用している柱により浄化された。MS(APCI):321.2 (M―1)。
【0775】
3´―クロロ―2―メトキシ―5―(4―ニトロ―ベンジル)―ビフェニル(I―270)の合成。撹拌棒を備えている40mLのバイアルにおいて、I―269(960mg、2.98mmol)(3クロロphenyl臭素酸(559mg、3.58mmol)は、配置された)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(1.27g、5.96mmol)、ジメトキシエタン(5mL)および50%の水性エタノール(5mL)およびtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(344mg、0.298mmol)。混合は65時間の67度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はろ過して取り除かれた。濾過水に、水(50mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(70mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(3×75mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(80mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、定量的収率の黄色の粘稠性油として1.05gのI―270を生じる溶離剤として10%の酢酸エチル/ヘキサンを利用している柱により浄化された。MS(APCI):351.8 (M―2)。
【0776】
4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(I―271)の合成。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置された鉄の粉(586mg、10.5mmol)、エタノール(12mL)および水(3.8mL)であった。混合は油浴の85度Cまで加熱された、そして、反応が2時間の85度Cで続けられた及び、I―270(1.05g、3.00mmol)は加えられた。反応混合物は、室温に冷やされて、セライトにろ過した。抽出が酢酸エチル(2×60mL)により実行された及び、濾過水に、水(60mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(60mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、89%の収率の薄い色のオレンジの粘稠性油として862mgのI―271を生じるために集中された。MS(APCI+):324.1 (M+1)、LC―MS:97%.
【0777】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―チアゾール―2―イル―アミン(P―454)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―271(70mg、0.216mmol)、2―ブロモ・チアゾール(38.5μL、0.432mmol)、10%の水性エタノール(1.1mL)および濃塩酸(36.0μL、0.432mmol)であった。混合物は、18時間の95度Cまで加熱されて、そして、正確な同じタイプの50mgのスケール反応から、反応混合物と結合した。水(30mL)および5%の水性炭酸カリウム(30mL)が加えられたあと、有機部分が結合された及び、水様の部分は酢酸エチル(2×30mL)によって、引き抜かれた、水(40mL)、塩水、40mLを乾燥させて(硫酸マグネシウム)、集中して洗われて。粗製物質は、47%の収率の粘稠性、軽い黄色の油として70mgのP―454を生じる溶離剤として3%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているカラムクロマトグラフィにより精製された1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.61 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 5 H), 7.27-7..33 (m, 4 H), 7.38 (dt, J = 7, 2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 2 Hz, 1 H). MS(APCI+): 407.0 (M+1); LC-MS: 99%.
実施例312。P―458の準備
【化375】

【0778】
2―{[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリミジン―2―イル]―メチル―アミノ}―エタノール(P―458)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―177(40mg、0.110mmol)、2―(メチル・アミンの)―エタノール(13.2μL、0.165mmol)、イソプロパノール(600μL)およびジイソプロピルエチルアミン(57.5μL、0.330mmol)であった。混合物は、18時間の80度Cまで加熱されて、同一の20mgのスケール反応と結合されて、それから、水(30mL)によって、1MのHCl(20mL)で、ジクロロメタン(2×50mL)により抽出されて処理された。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(硫酸マグネシウム)、集中された。残りは、52%の収率の無色の、粘稠性油として35mgのP―458を生じる溶離剤として10%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (s, 3 H), 3.52-3.53 (m, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 4.64 (t, J = 5 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.32 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2 H), 8.22 (s, 2 H) ppm.
MS(APCI+): 402.0 (M+1); LC-MS: 99%.
実施例313。P―467の準備
【化376】

【0779】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―(1―メチル―1H―イミダゾール―2―イル)―アミン(P―467)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―271(150mg、0.463mmol)、2―ブロモ―1―メチル―1H―イミダゾール(67.8μL、0.695mmol)、p―トルエンスルホン酸(106mg、0.556mmol)およびトルエン(2.0mL)であった。混合は、18時間の115度Cまで加熱されて、それから、5%の水性炭酸カリウムを有するpH 10の調整が続く水(30mL)で扱われた。エチルによって、酢酸塩(2×35mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、47%の収率の薄い色の橙色固体として89mgのP―467を生じる溶離剤として5%のその時の50%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 6.61 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.02-7.07 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8, 2 H), 7.35-7.44 (m, 3 H), 7.48 (bs, 1 H), 8.09 (s, 1 H) ppm; MS(APCI+): 404.1 (M+1).
LC-MS: >99%.
【0780】
《反応工程式64》
【化377】

実施例314。P―515の準備
【0781】
4―[4―(3―ブロモ―2―フルオロ―4メトキシ・ベンジル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン―1―カルボン酸tert―ブチル・エステル(I―273)の合成。撹拌を備えている40mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―31(642mg、2.15mmol)、4―[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン―1―カルボン酸tert―ブチル・エステル(922mg、2.37mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(913mg、4.30mmol)、ジメトキシエタン(3.6mL)および50%の水性エタノール(3.6mL)であった。15のための窒素によって、分からガスを除去した後に、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(248mg、0.215mmol)は、加えられた。混合は5時間の60度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、水(50mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)は、加えられた。エチルによって、酢酸塩(3×75mL)を抽出した後に、有機部分は、結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、48%の収率の黄色の、粘稠性油として495mgのI―273を生じる溶離剤として35%の酢酸エチル/ヘキサンを利用している柱により浄化された。MS(APCI+):480.0 (M+1);
【0782】
4―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン―1―カルボン酸tert―ブチル・エステル(I―274)の合成。撹拌を備えている18mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―273(490mg、1.02mmol)、3―クロロフェニル臭素酸(191mg、1.22mmol)、リン酸カリウム(トリ基本的な)(433mg、2.04mmol)、ジメトキシエタン(2.0mL)および50%の水性エタノール(2.0mL)であった。15のための窒素によって、分からガスを除去した後に、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(118mg、0.102mmol)は、加えられた。混合は22時間の90度Cまで加熱された、そして、パラジウム触媒はセライトをろ過することにより除去された。濾過水に、酢酸エチル(3×75mL)を有する抽出が続く水(150mL)は、加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(75mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは25%を利用している柱により浄化された、そして、69%の淡黄色の固体として360mgのI―274を生じる溶離剤としての35%の酢酸エチル/ヘキサンは降伏する。MS(APCI+):512.1 (M+)
【0783】
撹拌棒を備えている40mLのバイアルにおいて、1―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン(P―515)の合成は、配置されたI―274(360mg、0.703mmol)およびジクロロメタン(2.3mL)であった。溶液は10分間の氷水浴において、冷やされた、そして、トリ・フルオロ酢酸(522μL、7.03mmol)は加えられた。溶液は、3時間の室温でかきまぜられて、そして、窒素の流れによって、集中した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(pH 8まで)がジクロロメタン(2×75mL)を有する抽出によって、続いた,油に、水(50mL)は加えられた。有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、41%の収率のオフホワイトの固体として120mgのP―515を生じる溶離剤として10%、15%およびそれから20%のメタノール/ジクロロメタンを利用している柱により浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.39 (t, J = 5 Hz, 4 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 6.46 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.28 (bd, J = 7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.98 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 412.1 (M+1); LC-MS: >99%.
実施例315。P―518の準備
【化378】

【0784】
4―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン―1―カルボン酸アミド(P―518)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、シアン酸(31.5mg、0.484mmol)配置されたP―515(50mg、0.121mmol)、水(800μL)、酢酸(400μL)およびナトリウムであった。混合は18時間の室温で撹拌された、そして、水(30mL)は加えられた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有するpH 8に適応した後に、水様の部分は、ジクロロメタン(2×30mL)によって、引き抜かれた。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、オフホワイトの固体を生じるために集中された。残りは、ジエチルエーテル(1mL)によって、粉末にされて、集められて、30%の収率のオフホワイトの固体として17mgのP―518を生じるために、18時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.44 (m, 8 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.03 (s, 2 H), 6.48 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 455.1 (M+1).
実施例316。P―519の準備
【化379】

【0785】
4―[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン―1―カルボン酸エチルアミド(P―519)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたP―515(60mg、0.146mmol)、ピリジン(500μL)およびエチル・イソシアン酸塩(92.5μL、1.17mmol)であった。混合は、18時間の室温で撹拌されて、それから水(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で処理された。ジクロロメタン(3×30mL)を有する抽出の後、1MのHCl(2×30mL)、塩水、40mLを乾燥させて(MgSO4)、オフホワイトの固体を生じるために集中して洗われて、有機部分は、結合された。粗製物質は、ジエチルエーテル(1mL)によって、粉末にされて、集められて、31%の収率の22mgのP―519を生じるために、18時間の高い真空オーブンにおいて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (t, J = 4 Hz, 3 H), 3.05-3.18 (m, 2 H), 3.42 (br s, 4 H), 3.53 (br s, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.57 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.35-7.48 (m, 3 H), 7.96 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 483.1 (M+1); LC-MS: 98%.
実施例317。P―527の準備
【化380】

【0786】
2―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピラゾール―4―イル]―ピリジン(P―527)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された2―(1H―ピラゾール―4―イル)―ピリジン(31.4mg、0.216mmol)、DMF(600μL)および水素化(60%)(11.9mg、0.296mmol)ナトリウムであった。混合は25分間の室温で撹拌された、そして、反応混合物が18時間の室温で撹拌された及び、I―33(75mg、0.228mmol)およびDMF(600μL)の溶液は加えられた。反作用は、水(40mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×35mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、無色の粘稠性油としてP―527の58mg(65%)を生じるために30%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0787】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.65 (dt, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7.74 (td, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.48-8.50 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 394.1 (M+1); LC-MS: 92%.
実施例318。P―528の準備
【化381】

【0788】
4―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピラゾール―4―イル]―ピリジン(P―528)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された4―(1H―ピラゾール―4―イル)―ピリジン(31.4mg、0.216mmol)、DMF(600μL)および水素化(60%)(11.9mg、0.296mmol)ナトリウムであった。混合は25分間の室温で撹拌された、そして、反応混合物が18時間の室温で撹拌された及び、I―33(75mg、0.228mmol)およびDMF(600μL)の溶液は加えられた。反作用は、水(40mL)によって、消滅して、ジクロロメタン(2×35mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(40mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。残りは、46%の収率の白色固体として41mgのP―528を生じるために40%のアセトン/ジクロロメタンを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0789】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.57-7.58 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.49 (m, 3 H) ppm.
MS(APCI+): 394.1 (M+1); LC-MS: 90%.
実施例319。P―544の準備
【化382】

【0790】
2―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピラゾール―4―イル]―ピリジン塩酸塩塩(P―544)の合成。撹拌を備えている8mLのバイアルにおいて、棒は、配置された2―(1H―ピラゾール―3―イル)―ピリジン(41.8mg、0.288mmol)、DMF(800uL)および水素化(15.8mg、0.394mmol)ナトリウムであった。反応混合物は25分間の室温で撹拌された、そして、反応混合物が18時間の室温で撹拌された及び、DMF(800uL)のI―33(100mg、0.303mmol)の解決は加えられた。反作用は、水(20mL)によって、消滅して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。有機部分は、結合されて、塩水(30mL)によって、洗われて、乾燥して(MgSO4)、集中された。粗製物質は、無色の、粘稠性油として79mgを生じる溶離剤として15%のアセトン/dicholormethaneを利用しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。塩が形成された塩酸塩は、精製された製品を1,4―ジオキサン(500uL)の1,4―ジオキサン(500uL)および4.0MのHClで処理した。室温で、1時間撹拌した後に、反応混合物は、62%の収率の白色固体として80mgのP―544を提供するために18時間の35度Cでセットされる高い真空オーブンにおいて、集中されて、乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.36-7.40 (m, 2 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.59 (br s, 1 H), 8.01 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.16 (bs, 2 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 394.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例320。P―545の準備
【化383】

【0791】
2―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピラゾール―4―イル]―ピラジン(P―545)の合成。P―544のための手順としての同上。標的化合物は水(6mL)、代金先払いの固体、水(3×2mL)を有する洗浄の追加を有するDMFから壊れた。そして、オフホワイトの固体としてP―545の46mg(35%)を産出するために真空オーブンにおいて、乾燥していた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.42 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.54-8.55 (m, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 395.1 (M+1); LC-MS: 99%.
実施例321。P―546の準備
【化384】

【0792】
4―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピラゾール―4―イル]―ピリミジン塩酸塩塩(P―546)の合成。P―544のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として30%のアセトン/ジクロロメタンを使用して実行された。HCl塩構造は、56%の収率の白色固体として、73mgのP―546 HCl塩を形成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.40-7.49 (m, 3 H), 7.79 (dd, J = 6, 1 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.71 (br d, J = 5 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H) ppm. MS(APCI+): 395.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例322。P―549の準備
【化385】

【0793】
3―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―イミダゾール―2―イル]―ピリジン塩酸塩塩(P―549)の合成。P―544のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として5%のメタノール/ジクロロメタンを使用して実行された。HCl塩構造は、11%の収率の淡黄色の固体として、14mgのP―549を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.28-7.31 (m, 2 H), 7.44-7.46 (m, 2 H), 7.67-7.70 (m, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 8.23 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 8.85 (dd, J = 5, 2 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm.
MS(APCI+): 394.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例323。P―559の準備
【化386】

【0794】
1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―チオフェン―2―イル―1H―イミダゾール塩酸塩塩(P―559)の合成。P―544のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として5%のメタノール/ジクロロメタンを使用することを実行した。HCl塩構造は、46%の収率の61mgのP―559を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.27-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.34 (m, 1 H), 7.37 (bs, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 7.70-7.75 (m, 3 H), 8.00 (br d, J = 4 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 399.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例324。P―551の準備
【化387】

【0795】
2―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―トリフルオロメチル―1H―ピラゾール―3―イル]―ピリジン塩酸塩塩(P―551)の合成。P―544のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として3%のメタノール/ジクロロメタンを使用することを実行した。HCl塩構造は、32%の収率の白色固体として、49mgのP―551を提供した。
【0796】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.44-7.48 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.94-8.06 (m, 2 H), 8.64-8.66 (m, 1 H) ppm. MS(APCI+): 462.1 (M+1-HCl); LC-MS: >99%.
実施例325。P―552の準備
【化388】

【0797】
3―[2―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―トリフルオロメチル―2H―ピラゾール―3―イル]―ピリジン塩酸塩塩(P―552)の合成。P―544のための手順としての同上。浄化は、溶離剤として20%のアセトン/ジクロロメタンを使用することを実行した。HCl塩構造は、35%の収率のオフホワイトの固体として、53mgのP―552を提供した。
【0798】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (s, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.27-7.31 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8.48 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 2 Hz, 1 H) ppm. MS(APCI+): 462.1 (M+1-HCl); LC-MS: 98%.
実施例326。P―388の準備
【化389】

【0799】
1―(2―クロロエチル)―3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―尿素(I―272)の合成..クロロホルム(4mL)のP―252(180mg、0.525モル)の解決に、窒素の下の2―クロロエチルイソシアネート(66.4mg、0.630のmmmol)は、加えられた。溶液は、48hのための室温でかきまぜられた。添加された2―クロロエチルイソシアネート(33.2mg、315mmol)は加えられた、そして、反応は終夜80oCで撹拌された。粗残りがI―272(86.9mg、37%は、降伏する)を与えるためにフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの0―5%のアセトン)により浄化された及び、溶媒は真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.75 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 4H) ppm. LCMS = 55.1% purity. MS(APCI+) = 448.0 (M).
【0800】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―イミダゾールidin―2―1(P―388)の統合。アセトニトリル(2mL)のI―272(85.0mg、0.190mmol)および炭酸ナトリウム(60.3mg、0.569mmol)の懸濁液は、21h、還流で撹拌された。反応は、濾過により除去される室温および炭酸ナトリウムに冷やされた。固体は、真空下で除去される酢酸エチル(3×5mL)および濾過水によって、洗われた。残りは、薄く予備のシリカゲルにより浄化された15%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出していて、2つの開発(ジエチルエーテル(2mL)において、粉末にされる)を使用していて、赤いピンクの粉としてP―388(11.8mg、15%は、降伏する)を与えるためにフィルターに通されている層クロマトグラフィ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8.09 (s, 1H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H) ppm. LCMS = 95.9% purity. MS(APCI+) = 412.1 (M+1).
実施例327。I―275の準備
【化390】

【0801】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―275)の合成。I―275は、I―145(516mg、1.59mmol)および2―メチル・カルボキシ・ピリジン―5臭素酸性pinocolエステル(460mg、1.75mmol)から総合された使用するP―252まで類似的なproceedure。粗製物質は、オレンジ・シロップとしてI―275(381mg、62%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの0―5%のアセトン)により精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl¬3): 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.8% purity. MS(APCI+)= 386.0 (M+1).
実施例328。I―276の準備
【化391】

【0802】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸(I―276)の合成。テトラヒドロフラン(2.2mL)、メタノール(2.2mL)および水(2.2mL)のI―275(317mg、0.822mmol)の解決に、1N水性水酸化ナトリウム(1.64mL、1.64mmol)は、加えられた。結果として生じる溶液は、23hのための室温でかきまぜられた。pHは、pH 4に氷酢酸により調整された。溶媒のほぼ3/4は真空下で除去された、そして、残りの停止は水(10mL)で希釈された。懸濁剤はジクロロメタン(3×10mL)により抽出された、そして、複合抜粋はベージュ固体としてI―276(250.8mg、82%は、降伏する)を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウム(フィルターに通される)および溶媒を通じて乾燥した。
【0803】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.50 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H) ppm.MS(APCI+) = 327.2 (M-44), MS(APCI-)= 327.9 (M-44).
実施例329。P―382の準備
【化392】

【0804】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸ジメチルアミド(P―382)の合成。I―276(50.0mg、0.134mmol)、ジメチル・アミン(エタノール、26.6uL、0.148mmolの33重量%)、EDCI(28.4mg、0.148mmol)およびHOBt(20.0mg、0.148mmol)の溶液は、36hのための室温でかきまぜられた。残留物が酢酸エチル(5mL)に溶解した及び、溶媒は真空下で除去された。有機溶液は水(5mL)によって、洗われた、そして、水様の洗濯はエチルによって、acteate(5mL)を抽出した。有機抽出液は結合された。そして、水(5mL)および塩水(5mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水性飽和重炭酸ナトリウム(10mL)によって、洗われた、そして、溶媒が真空下で除去された。油がそうであった生の黄色は、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタン)を純化して、くっきりしたsyrup.としてP―382(28.6mg、54%は、降伏する)を与えるために、4hのための室温で、高い真空の下で乾燥した:1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.48 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.770 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (s, 3H) ppm. LCMS = 97.4% purity. MS(APCI+)= 399.1(M+1).
実施例330。P―401の準備
【化393】

【0805】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸アミド(P―401)の合成。トルエン(3mL)のI―276(100mg、0.269mmol)の中止に、チオニルクロリド(70.5uL、0.807mmol)は、加えられた。反応は、窒素により封止されて、それが深い茶色の溶液に変わった4hのための115oCで撹拌された。溶媒および過剰なチオニルクロリドは減圧の下で除去された、そして、残りは無水テトラヒドロフラン(3mL)において、溶かされた。茶色の停止が朝まで室温で、撹拌された及び、黄色溶液に、水性濃縮水酸化アンモニウム(5.8uL、0.807のmmoL)は加えられた。茶色の停止は、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)において、分解された。2枚の層は切り離された、そして、水性層が酢酸エチル(50mL)により抽出された。2つの有機抽出物は結合された。そして、塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された,水(50mL)によって、洗われた、そして、溶媒が粗生成物を与えるために真空下で除去された。製品は、シリカゲル・シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(dichoromethaneの10%のアセトンによって、抜き取っている)を純化されたオフホワイトの固体。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ppm. LCMS = 100.0 % purity. MS (APCI+) = 371.0 (M+1).
【0806】
《反応工程式65》
【化394】

実施例331。I―280の準備
【0807】
炭酸3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(I―278)の合成。I―278は、I―278(466mg、75%は、降伏する)を与えるI―145として粘着性の白い固体。同じ条件を使用して、2´―フルオロ―3´―ヒドロキシメチル―6´―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニトリル(500mg、1.94mmol)から総合された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54 -7.52 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ppm. LCMS = 95.9% purity. MS(APCI-) = 240.1 (M-75). MS(APCI+) = 279.1 (M-32).
【0808】
5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸メチル・エステル(I―279)の合成。I―279は、P―252の準備に類似の条件を使用しているI―278(440.0mg、1.40mmol)および2―メチル・カルボキシ・ピリジン―5臭素酸性pinocolエステル(405mg、1.54mmol)から総合された。粗生成物は、ジエチルエーテル(25mL)を有する粉砕により精製されて、濾過されて、黄色の粉としてI―279(354mg、67%は、降伏する)を与えるために、ジエチルエーテル(2×5mL)によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.3% purity. MS(APCI+) = 377.1 (M+1).
【0809】
5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸(I―280)の合成。メタノール(1.5mL)、水(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(1.5mL)のI―279(150mg、0.399mmol)および1N水性水酸化ナトリウム(797uL、0.797mmol)の溶液は、11.5h、室温で、かきまぜられた。残りの停止が氷酢酸(2mL)によって、酸敗した及び、溶媒のほぼ1/2は真空下で除去された。懸濁剤は、水(50mL)で希釈されて、ジクロロメタン(2×30mL)に抽出された。複合抜粋は塩水(50mL)によって、洗われた。そして、溶媒が黄色のフォームとしてI―280(109mg、76%は、降伏する)を与えるために真空下で削除した及び、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通された。
実施例332。P―415の準備
【化395】

【0810】
5―(3´―シアノ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―カルボン酸アミド(P―415)の合成。P―415は、P―401の下調べ動作のために同じ条件を使用しているI―280(100mg、0.276mmol)から総合された。製品がそうであった原油はシリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(ジクロロメタンの25%のアセトンによって、抜き取っている)を純化した。そして、ジエチルエーテル(5mL)によって、粉末にされて、フィルターに通されて、ベージュ粉としてP―415(10.0mg、10%は、降伏する)を与えるためにヘキサン(2mL)によって、洗われた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.46 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 4H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm. LCMS purity = 94.6%. MS (APCI+) = 362.1 (M+1).
【0811】
HPLC(254ナノメートル)、92.23%.[可動性のPhase A、そして、モービルPhase B=WaterおよびAcetonitrile(Symmetry C18)(250×4.6mm、5um)Flow=1.0 mL/min(Inj.)=ACN(Inj)を洗う。Vol.=10uL。保持時間=24.17分]
実施例333。P―504の準備
【化396】

【0812】
1―(2,6―ジメトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(I―281)合成。I―81(1.93mmol、1.0の式)を始める撹拌溶液にそして、ニトロベンゼンの1―ヒドロキシメチル―ピロリジン―2―1(1.93mmol、1.0eq)は、室温で、添加塩化アルミニウム(1.93mmol、1.0eq)であった。結果として生じる混合は、16hのための室温で撹拌された。反応は、水で希釈されて、ジクロロメタンの2つの部分により抽出された。濾過水が真空内で集中した及び、複合有機肥料は塩水(硫酸マグネシウムを通じて乾燥する)によって、洗われた。残りはシリカゲル・プラグ濾過法を介して浄化された。そして、72%の収率のガラス質の固体としてI―281を産出する溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン勾配を使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.03 (quintet, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H) ppm. LC/MS (100%): APCI(+) found: 357.1 (M+1); calc’d : 356.4 m/z.
【0813】
1―(2,6―Diヒドロキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P―504)合成。―70度Cのジクロロメタンの撹拌溶液I―281まで、ジクロロメタンの1.0Mの溶液としての三臭化ホウ素の1つの式は、加えられた。結果として生じる混合は、室温に熱がはいることができた。3hの後、三臭化ホウ素溶液のさらに1つの式が加えられた及び、反応は―70度Cに再び冷やされた、そして、反応は室温に熱がはいって、16h撹拌することができた。反応は―70度Cおよび過剰(3.6の式)に冷やされた三臭化ホウ素溶液は加えられた、そして、反応は18h以上を撹拌することに関する室温に熱がはいった。反作用は、水によって、消滅して、酢酸エチルにより抽出された。複合抜粋は水および塩水によって、連続して洗われた、そして、乾燥(MgSO4)溶液は59%の収率の黄褐色の固体としてP―504を産出するために集中された。
【0814】
1H NMR, (400 MHz, DMSO-d6): 1.96 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 9.45 (s, 1H), 9.55 (s, 1H) ppm . LC/MS (90.9%):APCI-found: 327.1 (M-1); calc’d: 328.3 m/z.
実施例334。P―504、I―282およびP―229の準備
【化397】

【0815】
(I―281のDemethylation:―70度CのジクロロメタンのI―281の撹拌溶液に、1分にわたるジクロロメタンの三臭化ホウ素の1.0Mの溶液は、加えられた。結果として生じる溶液は、室温に熱がはいることができて、終夜かきまぜられた、
そこにおいて、位置TLC分析は、進展を示さなかった。反応は―70度Cおよび添加された三臭化ホウ素溶液(1つの式)に再び冷やされた1分にわたって加えられた結果として生じる溶液は、室温に熱がはいることができて、1分間かきまぜられた、そこにおいて、反応混合物が氷水に注入されて、酢酸エチルの3つの部分により抽出された,指す。複合抜粋は、水および塩水の3つの部分によって、洗われた。溶液は、上記化合物をもつ余裕があるためにヘキサンの30%のアセトンを用いた予備の薄い層クロマトグラフィを介して浄化される硫酸マグネシウム、真空濃縮および残りを通じて乾燥した、P―504、I―282、P―229。
【0816】
I-282: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.93 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.24-3.30 (M, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.21 (M, 2H), 9.76 (s, 1H) ppm
LC/MS (97%) APCI+ found: 343.1 (M+1); calc’d: 342.4 m/z
【0817】
P-229: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.96 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.15 (ddd, J = 8.4, 1.6, 1.2 Hz, 1H) 9.53 (s, 1H) ppm.
LC/MS (100%) APCI+ found: 343.1 (M+1); calc’d: 342.4 m/z
実施例335。P―394の準備
【化398】

【0818】
[4―(3´―シアノ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―384)の合成。5mLのジメトキシエタンおよび1.6mLの50%の水性エタノールのI―285(0.60mmol、1.0eq)、3―シアノフェニル臭素酸(1.2mmol、2eq)、リン酸カリウム(1.2mmol、2eq)およびtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0.06mmol、0.1eq)の懸濁液は、10分間の窒素によって、ガスを除去された。結果として生じる混合は、18hのための80度Cで加熱されて、周囲温度に冷やされた。ケーキが酢酸エチルによって、洗った及び、固体は濾過によって、取り除かれた。濾過水は、水および塩水の連続部分によって、洗って、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過された。濾過水は5mL量に窒素の流れの下で集中された、そして、固体は濾過によって、集まって、酢酸エチルの2つの部分によって、洗って、62%の収率の固体として標題化合物(P―394)をもつ余裕があるために3hのための酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した。1H NMR, (400 MHz, DMSO-d6): 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H) ppm. LC/MS = 98.5% purity : APCI+ found : 358.1 calc’d : 357.4 m/z
実施例336。P―421の準備
【化399】

【0819】
[4―(3´―クロロ―6―ヒドロキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―421)の合成。P―378(2.2mmol、1.0の式)の中止に―70度のジクロロメタンで、Cは、5分、ジクロロメタン(6.6mmol、3eq)の三臭化ホウ素の1.0Mの溶液を加えられた。結果として生じる混合は、攪拌されて、周囲温度に熱がはいることができて、20分間撹拌された。反応は氷水(100mL)に注入された。そして、ケーキが水およびヘキサンの連続部分によって、洗った及び、30分間撹拌されて、フィルターに通された。固体は、標題化合物にP―421を与えるために、4hのための酢酸エチル蒸気の上の真空下において、乾燥した、それは、更なる反応にされた。一部のP―421は溶離剤としてジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のクロマトグラフィを介して更に純化された。そして、白色固体として純粋なP―421化合物を産出するためにジクロロメタンを有する粉砕が続いた。
【0820】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.50 (s, 1H) ppm.
LC/MS = 100% purity. APCI+ found : 353.0 calc’d : 352.8 m/z
実施例337。P―420の準備
【化400】

【0821】
[4―(3´―クロロ―6―iフルオロメトキシ―2―フルオロ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―420)の合成。10mLのジメチルホルムアミドのP―421(0.992mmol、1.0eq)の解決に、水酸化ナトリウム(2.98mmol、3eq)は加えられた、そして、結果として生じる停止は5分を撹拌した。ナトリウムクロロジフルオロacetate(4.96mmol、5eq)は加えられた、そして、混合は18hのための50度Cで攪拌されて、周囲温度に冷却した。添加された水酸化ナトリウム(2mmol、2eq)およびナトリウムクロロジフルオロacetate(3mmol、3eq)は加えられた、そして、反応はさらに5hのための50度Cで撹拌した。反応は、50mLの水に注入されて、酢酸エチルの3つの部分により抽出された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、シリカゲル(黄色の固体として、標題化合物に,P―420を与えるために下調べTLCが続く)上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィによって、3回、浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.89 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.10 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 4H), 8.41 (s, 1H) ppm.
LC/MS = 98.1% purity. APCI+ found : 403.0 calc’d : 402.8 m/z
実施例338。P―468の準備
【化401】

【0822】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―ヒドロキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―468)の合成。P―243(3.9mmol、1.0の式)の中止に―70度のジクロロメタンで、Cは、30秒、ジクロロメタン(12mmol、3eq)の三臭化ホウ素の1.0Mの溶液を加えられた。結果として生じる混合は、攪拌されて、周囲温度に熱がはいることができて、1h撹拌された。ケーキが水およびヘキサンの連続部分によって、洗った及び、反応は氷水(75mL)(フィルターに通される)に注入された。固体は、標題化合物にP―468を与えるために、16hのための40―45度Cで、真空内で乾燥した、それは、更なる反応にされた。一部の標題化合物P―468は、白色固体として純粋なP―468標題化合物をもつ余裕がある溶離剤として、ジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のクロマトグラフィを介して、更に純化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 9.82 (s, 1H) ppm. HPLC purity : 99.5 %
【0823】
《反応工程式66》
I―286、I―287、I―150、I―147およびI―288の準備
【化402】

実施例339。I―286、I―287、I―150、I―147およびI―288の準備
【0824】
3―ブロモ―4―ジフルオロメトキシ―ベンズアルデヒド(I―286)の合成。3―ブロモ―4―ヒドロキシ―ベンズアルデヒドの懸濁液(4.97mmol、1.0 式)、セシウム炭酸塩(7.46mmol、1.5 式)そして、ナトリウムクロロジフルオロacetateは、5.5hのための65度Cで撹拌された。混合は酢酸エチルおよび水により分割された、そして、水様の部分がジエチルエーテルによって、引き抜かれた。複合抽出物は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、黄色の油として標題化合物(I―286)をもつ余裕があるために集中した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (t, J = 72.4 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H) ppm.
【0825】
3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―炭素アルデヒド(I―287)の統合。20mLのDMFのI―286(7.98mmol、1.0eq)、3クロロフェニル臭素酸(8.76mmol、1.1eq)、セシウム炭酸塩(15.9mmol、2.0eq)およびパラジウム(II)酢酸塩(0.40mmol、0.05eq)の混成は、5分間の窒素によって、ガスを除去された。添加されたパラジウム(II)酢酸塩(0.40mmol、0.05eq)が加わった及び、結果として生じる停止wsaは2h(16hのための環境に冷やされる)のための50度Cに熱くなった、そして、反応は2hのための50度Cに再び熱くなった。反応は〈30度Cに冷やされた、そして、固体が濾過によって、取り除かれた。濾過水は酢酸エチルおよび水により分割された、そして、水様の部分が酢酸エチルによって、引き抜かれた。複合抽出物は、5%の塩化リチウム、0.5N HCl、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、98%の収率の油として標題化合物(I―287)をもつ余裕があるために集中した。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.49-7.62 (m, 5H), 8.02-8.04 (m, 2H), 10.04 (s, 1H) ppm.
【0826】
(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(I―150)の合成。18mLのTHFの混成のI―287(6.8mmol、1.0eq)の解決および0―5度の6mLの水に、Cは添加水素化ホウ素ナトリウム(10mmol、1.5eq)であった、そして、結果として生じる混合は10分間攪拌された。反応は、pHが15%の塩化アンモニウムを有する8に適応した及び10mLの水で希釈されて、酢酸エチルの2つの部分により抽出された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、定量的収率の標題化合物(I―150)をもつ余裕があるために集中した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 6H) ppm.
【0827】
5―ブロモメチル―3´―クロロ―2―ジフルオロメトキシ―ビフェニル(I―147)の統合。0―5度のジクロロメタンのI―150(3.5mmol、1.0eq)の解決に、Cは添加特に3価のリンを含む三臭化物(1.8mmol、0.5eq)であった、そして、結果として生じる溶液は攪拌されて、自然に2h以上の周囲温度に熱がはいることができた。反応に、15mLの氷水は加えられた、そして、水様の部分は酢酸エチルの2つの部分によって、引き抜かれた。53%の油としてのI―147が降伏する,複合有機肥料は飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過されて、標題化合物をもつ余裕があるために集中された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.77 (s, 2H), 7.21 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.60 (m, 6H) ppm.
【0828】
5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―フルオロ―ピリジン(I―288)の合成。I―147(1.7mmol、1.0eq)、2―フルオロ・ピリジン―5臭素酸(1.9mmol、1.1eq)およびリン酸カリウム(3.4mmol、2.0eq)の中でA停止混成のジメトキシエタン(11mL)の中で、混合が2分間更にガスを除去された及び、50%でエタノール(5.4mL)がガスを除去された及び、反応がそうであった5分のToのための窒素を有する、tetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0.09mmol、0.05eq)が、adddedした停止は1.5hのための65度Cまで加熱された。そして、チオール官能化されたシリカゲル(0.344mmol)が3h加えられて、撹拌された,周囲温度に冷やされた。固体は濾過、酢酸エチルを有する濾過水分割および水によって、取り除かれた、そして、水様のものは酢酸エチルにより抽出された。複合有機肥料は、水および塩水の連続部分によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、55%の収率の油として標題化合物をもつ余裕がある溶離剤として、ヘキサンのシリカゲルを使用しているアセトン上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィを介して浄化された。
【0829】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 4.03 (s, 2H), 7.12 (t, J = 70.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 6H), 7.90 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm.
実施例340。P―614の準備
【化403】

【0830】
2―アゼチジン―1―イル―5―(3´―クロロ―6―ジフルオロメトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン(P―614)の合成。I―288(0.404mmol、1.0の式)の混成そして、アゼチジン、(0.445mmol、1.1 式)過度に、DBUは、2.5hのための160度Cまで加熱されて、室温に冷却することができた。結果として生じる混合はジクロロメタンおよび0.5N HClにより分割された、そして、水様の部分がジクロロメタンによって、引き抜かれた。有機肥料は、0.5N HClおよび水によって、洗われて、硫酸マグネシウムを通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、32%の収率の油として標題化合物(P―614)をもつ余裕がある溶離剤として、ジクロロメタンのシリカゲルを使用しているアセトン上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0831】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.83-3.88 (m, 6H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 8H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm.LC/MS (99%) - found : 402.4 calc’d : 400.9 m/z.
実施例341。P―422の準備
【化404】

【0832】
5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―2―テトラゾール―1―イル―ピリジン(P―422)の合成。P―252(0.18g、0.53mmol)の中止および氷酢酸(5mL)のアジ化物(0.1g、1.58mmol)がそうであったナトリウムは、トリメチル・オルト・ギ酸塩(0.17g、1.58mmol)が18のための室温で撹拌されると付け加えた。反応は、冷水(60mL)で希釈されて、座ってbasifiedされた。NaHCO3溶液。supesnionは、ジクロロメタン(2×5mL)により抽出されて、塩水(10ml)によって、洗って、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、真空下で集中した。P―422のフリーベースの白いsolid.A部分としてP―422(0.13g、62%は、降伏する)のフリーベースをもつ余裕があるヘキサンの予備の薄い層クロマトグラフィ40%の酢酸エチルより、残りは、ジクロロメタンを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された(0。04 g、0.1mmol)、エーテル(2mL)で、それから、エーテル(0.3ml)の2MのHClは加えられた。そして、4h撹拌された。エーテル層は移動された。そして、エーテル(2×2mL)によって、粉末にされた。そして、白色固体としてP―422(0.03g、64%は、降伏する)を産出するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.13 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.0 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.36-7.48 (m, 4 H), 7.26- 7.34 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H) ppm; MS(APCI+): 368.0 (M+1), LC-MS: 100%.
実施例342。P―434の準備
【化405】

【0833】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―カルボニル)―フェニル]―尿素(P―434)の合成。中でI―134(0.14g、0.36mmol)まで、THF(2.0mL)は、添加ピリジン(0.5mL)およびトリメチルシリリソシアネート(0.06g、0.54mmol)であった。反応は、90hのための室温で撹拌されて、真空下で集中した。残りは、それから1:1のジクロロメタン―ヘキサン(5mL)によって、粉末にされて、オフホワイトの固体としてP―434(0.16g、98%は、降伏する)を産出するために乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.08 (br s, 1 H), 7.34-7.78 (m, 8 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H) ppm. MS(APCI+): 399 (M+1), LC-MS: 100%
実施例343。P―441の準備
【化406】

【0834】
{4―[1―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―1―ヒドロキシエチル]―フェニル}―尿素(P―441)の合成。THF(10.0mL)のI―135(0.06g、0.15mmol)まで、臭化(ジエチルエーテル、0.2mL、0.6mmolの3M溶液)メチル・マグネシウムは、加えられた。反作用は、4hのための室温で撹拌されて、0oCまで冷やされて、飽和塩化アンモニウム溶液(3mL)によって、消滅した。反応は、酢酸エチル(2×60mL)により抽出されて、塩水(40ml)によって、洗って、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過されて、集中した。残りは、白色固体としてP―441(0.04g、61%は、降伏する)を産出するために、6%のmethanol―inジクロロメタンを用いた予備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。
【0835】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (s, 1 H), 7.70 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.14-7.42 (m, 7 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.82 (s, 3 H) ppm. MS(APCI+): 397 (M-16), LC-MS: 99.0%.
実施例344。P―532の準備
【化407】

【0836】
3´―クロロ―3―[ビス二次―(4―ニトロフェニル)―メチル]―2―フルオロ―6メトキシ・ビフェニル(I―291)の合成。ジクロロメタン(10mL)の(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―(4―ニトロフェニル)―メタノン(500mg、1.30mmol)の溶液は、窒素によって、取り除かれた。反応が氷水浴の0oCまで冷却した及び、Triフルオロacetic酸(2.49mL、32.40mmol)は加えられた。溶液に、45分にわたって賢明なナトリウム・ホウ素を含有する重水素化物(543mg、12.96mmol)部は、加えられた反応は20h撹拌された。そして、室温に熱がはいるために許した。反応は、pH 7.5に飽和水性重炭酸ナトリウム(25mL)により中和されて、酢酸エチル(50mL)により抽出された。抜粋は水(2×25mL)および塩水(25mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が生のI―291を与えるために減圧の下で除去された。製品は、白色粉体としてI―291(157mg、32%は、降伏する)を与えるために20%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): 8.18-8.15 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) ppm.
【0837】
4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―bisduetero―メチル]―フェニル・アミン(I―292)の合成。エタノール(1.5mL)および水(500uL)のI―291(140mg、0.375mmol)、鉄の粉(73.2mg、1.31mmol)および固体塩化アンモニウム(102mg、1.91mmol)の懸濁液は、1hのための105oCまで加熱された。溶媒は真空下で除去された。そして、残留物が水(20mL)の中で漂って、酢酸エチル(2×20mL)により抽出された。複合有機抽出液は水(2×20mL)および塩水(20mL)によって、洗われた。そして、硫酸マグネシウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が生のI―292を与えるために真空下で除去された。製品は、オレンジ油としてI―292(103mg、30.0%は、降伏する)を与えるために、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 2H) ppm.
【0838】
{4―[(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―bisduetero―メチル]―フェニル}―尿素(P―532)の合成。水(4mL)および氷酢酸(2mL)のI―292(80mg、0.233mmol)およびナトリウム・シアン酸塩(30.2mg、0.465mmol)の溶液は、2hのための室温でかきまぜられた。飽和水性重炭酸ナトリウム(25mL)によって、basifiedされて、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出される反応。抜粋は、粗生成物を与えるために真空下で除去される硫酸マグネシウムおよび溶媒を通じて乾燥した。製品がそうであった原油は、シリカゲルによって、白色粉体としてP―532(35.4mg、39%は、降伏する)を与えるために5%によって、ジクロロメタンのアセトンを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィを純化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.72 (s, 3H) ppm.LCMS = 100.0 % purity MS (APCI+) = 387.1 (M+1); HPLC (254 nm); 98.747 %.[可動性のPhase A、そして、モービルPhase B=WaterおよびAcetonitrile(Symmetry C18)(250×4.6mm、5um)Flow=1.0 mL/min(Inj.)=ACN(Inj)を洗う。Vol.=10uL。保持時間=27.89分]
実施例345。P―402の準備
【化408】

【0839】
2―ブロモ―5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン(P―402)の合成。1,2―ジメトキシエタン(12mL)のI―33(400mg、1.21mmol)および2―ブロモ・ピリジン―5臭素酸(282mg、1.39mmol)の溶液は、10分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液に、リン酸カリウム(770mg、3.63mmol)(反応が2hのための窒素の下で撹拌された及びエタノール(2.5mL)、水(2.5mL)およびtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)パラジウム(0)(140mg、0.12mmol)は、加えられた。エタノールおよびジメトキシエタンは真空下で除去された、そして、水溶液が酢酸エチル(3×20mL)により抽出された。複合有機抽出液は水(10mL)および塩水(10mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、10%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された、P―402(243mg、49%は、降伏する)を与えるために15%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出している予備の薄い層クロマトグラフィをシリカゲルによって、続く。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.27 (s, 1 H), 7.24 - 7.41 (m, 6 H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H) ppm. Calc.406.68; APCI+(M+1): 407.9, 96%.
実施例346。P―469の準備
【化409】

【0840】
3―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―オキサゾリジン―2―1(P―469)の統合。P―402(100mg、0.246mmol)および2―オキサゾリジノン(21.4mg、0.246mmol)のジオキサン(1mL)および水(7uL)の溶解は15分間の窒素流によって、ガスを除去された。溶液がそうであったToはナトリウムtert―ブトキシド(33.0mg、0.344mmol)、xantphos(8.5mg、0.0148mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(1.65mg、0.00737mmol)を加えた、そして、反応は20h撹拌することに関する100oCまで加熱された。付加的な2―オキサゾリジノン(21.4mg、0246mmol)、ナトリウムtert―ブトキシド(33.0mg、0.344mmol)、xantphos(8.5mg、0.0148mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(1.65mg、0.00737mmol)は、加えられて、終夜還流で撹拌されて反応した。反応は、水(10mL)で希釈されて、酢酸エチル(25mL)により抽出された。有機抽出物は水(25mL)によって、洗われた。そして、塩水(25mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)および溶媒が真空下で除去された。残りは、シリカゲルによって、予備の薄い層クロマトグラフィ(ヘキサンx 4のヘキサン×2、35%の酢酸エチルの10%の酢酸エチル)を純化された粗生成物を与える。原油に、油は、ジエチルエーテルの添加ジエチルエーテル(2mL)および2N塩酸であった。懸濁剤は、2h撹拌されて、黄色の粉としてP―469(22.9mg、21%は、降伏する)を与えるために濾過された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 6H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H).
LCMS purity = 97.43 %. MS(APCI+) = 413.0 (M+1).
実施例347。P―470の準備
【化410】

【0841】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―3―メチル―イミダゾリジン―2―1(P―470)の統合。ジオキサン(1mL)のP―402(115mg、0.283mmol)、1―メチル―イミダゾールidin―2―1(56.7mg、0.566mmol)およびxantphos(9.0mg、0.0170mmol)の溶液は15分間の窒素流の下でガスを除去された。溶液がそうであったToは窒素の下にナトリウムtert―ブトキシド(38.0mg、0.396mmol)、水(7uL)およびパラジウム(II)酢酸塩(1.90mg、0.00848mmol)を加えた。反応は、24hのための100oCで撹拌された。反応は、水(30mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。有機抽出液は結合された。そして、水(30mL)および塩水(30mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が真空下で除去された。製品がそうであった原油は、slicaゲルによって、40%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出している薄い層クロマトグラフィを純化して、P―470(76.1mg、63%は、降伏する)を与えるために、6回、発達した。
【0842】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.27 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H) ppm
実施例348。P―423の準備
【化411】

【0843】
1―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン(P―423)の合成。炭素の酸性3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチルエステル・メチル・エステル(0.2g、0.62mmol)、1―[5―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン(0.2g、0.68mmol)、ビスジフェニルホスフィノペンタン(0.08g、0.18mmol)、炭酸カリウム(0.26g、1.85mmol)およびアリル・パラジウムに、(II)塩化物二量体(0.034g、0.09mmol)は、添加ジメチル・ホルムアミド(6mL)であった。反応は、10分間のアルゴン流によって、ガスを除去された。反応は、18hのための85oCで撹拌された。反応はフィルターに通されて、水によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、フィルターに通されて室温(圧壊氷水(150mL)上に注入される)に冷やされた、そして、溶媒が真空下で除去された。残りは、ライトブラウンのゴムの固体としてP―423(0.05g、18%のyeild)を産出するために、ジクロロメタンの10%のメタノールを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.20 (br s, 3 H) 3.55 - 3.99 (m, 10 H), 6.95 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 7.23 - 7.39 (m, 3 H), 7.39 - 7.55 (m, 2 H), 7.69 (br s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.33 (br s, 2 H) ppm. Calc.411.9; APCI+(M+1): 412.1, 97%.
【0844】
実施例349。P―514の準備
【化412】

【0845】
塩酸(P―514)4―[5―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―ピペラジン―1―カルボン酸エチルアミドの合成。P―423に(0。05 g、0.11mmol)、中で、ピリジン(1.5mL)は、添加エチルイソシアネート(0.023g、0.33mmol)であった。反応は、20hのための室温で撹拌されて、真空下で集中した。残りは、粗製物質を与えるために、ジクロロメタンの5%のメタノールを用いた準備の薄い層クロマトグラフィにより浄化された。固体はジエチルエーテル(2mL)において、分解された、そして、反応が1h撹拌した,ジエチルエーテル(0.5ml)の2MのHClは加えられて、軽い黄色の固体としてP―514(0.035g、58%は、降伏する)を産出するために真空下で集中した。
【0846】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.20-8.26 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.4-7.48 (m, 2 H), 7.26-7.38 (m, 3 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.59 (br s, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.40 - 3.75 (m, 8 H), 3.01-3.16 (m, 2 H), 1.00 -1.08 (m, 3 H) ppm. MS(APCI+): 483.1 (M+1), LC-MS: 99.1%.
【0847】
《反応工程式67》P―564の統合
実施例350。P―564の準備
【化413】

【0848】
4―(4―フルオロ―フェニル)―1―メチル―ピペリジン―4―ol(I―293)の合成。ジエチルエーテル(10mL)のNメチル―ピペリジン―4―1(1.50g、13.3mmol)の溶液は、窒素流の下でガスを除去された。溶液は、塩アイスバスの0oCまで冷やされた。活動的な溶液に、臭化(1.74g、14.6mmol)4―フルオロフェニルマグネシウは、5分以上、滴下状に加えられた固体は追加で途中まで形をなした、そして、添加されたジエチルエーテルは加えられた(2mL)。反応は、それから2hのための0oCで撹拌された。停止に、水性塩化アンモニウム(15mL)は、加えられた。二相溶液は、酢酸エチル(40mL)および添加された飽和水性塩化アンモニウム(20mL)で薄められた。層は切り離された、そして、塩水(50mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)によって、洗われる有機抽出物は濾過された、そして、溶媒が茶色の粉としてI―293(965mg、32%は、降伏する)を与えるために真空下で除去された。製品は、更なる浄化なしで積み込まれた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.51-7.48 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 2.52-2.53 (m, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H) ppm.
【0849】
4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イル)―4―(4―フルオロ―フェニル)―1―メチル―ピペリジン(P564)の合成。ニトロベンゼン(2mL)に、ジメチルホルムアミド(1.5mL)のI―293(286mg、1.37mmol)の解決は、加えられた。三塩化(304mg、2.28mmol)アルミニウムが加えられた及び、反応は窒素大気圏の下で撹拌されて、氷水浴のot 0o Cを冷やした。反応は、溶液がオレンジから紫までまわった時間の上の30分間の0oCで撹拌された。溶液に、ジメチル・ホルムアミド(0.5mL)のI―294(250mg、1.14mmol)は、加えられた。溶液は、室温に熱がはいるために許して、2hかきまぜられた。溶媒が真空下で削除した及び、反応は硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動されて酢酸エチル(50mL)(飽和水性塩化アンモニウム(50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)によって、洗われる)で希釈された。残留物は、酢酸エチル(50mL)において、溶かされて、4N水性塩酸(50mL)に抽出された。水性抽出物は固体重炭酸ナトリウムを有するpH 9にbasifiedされた、そして、製品が酢酸エチル(3×50mL)により抽出された、そして、溶媒が真空下で除去された。製品は、10%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュslicaゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。不純生成物はジクロロメタンで希釈されて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。残留物は、黄色のオレンジ粉末としてP―564(109mg、23%は、降伏する)を与えるために真空下で除去されるジエチルエーテル(フィルターに通される)および母液の中で漂った。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.46-7.46 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.46 (m, 8 H), 2.24 (s, 3H) ppm. LCMS = 96.14% purity MS[APCI+] = 410.1 (M+1),
【0850】
《反応工程式68》P―516の統合
【化414】

実施例351。P―516の準備
【0851】
3―ブロモ―4―tridueteroメトキシ―ベンズアルデヒド(I―295)の合成。ジメチルホルムアミド(150mL)の3―ブロモ―4―ヒドロキシ―ベンズアルデヒド(15.0g、74.6mmol)および固体炭酸カリウム(10.3g、74.6mmol)の中止は15分間の室温で撹拌された。反応が60hのための室温で撹拌された及び、停止がそうであったToはヨウ化(21.6g、149.2mmol)トリ二次メチルを加えた。反応は、水(1000mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×600mL)により抽出された。複合有機抽出液は塩水(1000mL)によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が更なる浄化なしで引き受けられたゴムのベージュ固体としてI―295(16.33g)を与えるためにvaccumの下で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.86 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm.
【0852】
3´―クロロ―6―trideuteroメトキシ―ビフェニル―3―carbaldehyde(I―296)の統合。炭酸塩(45mL)が30分、窒素流によって、ガスを除去されたジメチル・ホルムアミド(225mL)および1N水性セシウムの停止o f I―296(10.0g、45.9mmol)および3―クロロphenylboronic酸(7.90g、50.45mmol)。反応が終夜50oCで撹拌された及び、停止がそうであったToはパラジウム(II)酢酸塩(1.04g、4.59mmol)を加えた。停止は、セライトにろ過して、ジメチル・ホルムアミド(100mL)によって、洗われた。溶液は、水(1000mL)で希釈されて、酢酸エチル(2×600mL)により抽出された。複合抜粋は塩水(500mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された、そして、溶媒が真空下で除去された。天然茶色の製品は、黄色の粉に凝固した透明な油としてI―296(10.29g、90%は、降伏する)を与えるために15%によって、ヘキサンのアセトンを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。
【0853】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.94 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm.
【0854】
(3´―クロロ―6―トリ二次メトキシ―ビフェニル―3―イル)―メタノール(I―297)の合成。テトラヒドロフラン(75mL)および水(75mL)のI―296(9.75g、39.05mmol)の解決は、氷水浴の0oCまで冷やされた。5分以上は、添加固体水素化ホウ素ナトリウム(2.22g、58.58mmol)であった。反応は撹拌された。そして、3h以上の室温に熱がはいるために許した。反応は酢酸エチル(250mL)で希釈された。そして、水(125mL)によって、洗われた、そして、水様の洗濯が酢酸エチル(250mL)により抽出された。複合抜粋は塩水によって、洗われた。そして、硫酸ナトリウムを通じて乾燥した、そして、溶媒が製品を伝えるために真空下で除去された。粗製物質は、淡黄色の油としてI―297(9.01g、92%は、降伏する)を与えるために、高い真空の下で乾燥した。
【0855】
5―ブロモメチル―3´―クロロ―2―trideuteroメトキシの統合―ビフェニル(I―298)。ジクロロメタン(50mL)のI―297(9.00g、35.76mmol)およびリン三臭化物(4.84g、17.9mmol)の溶液は、0oCでかきまぜられて、18.5h撹拌することに関する室温に熱がはいることができた。150mLの水が加えられた及び、反応は氷水浴において、冷やされた。反応は、ジクロロメタン(2×100mL)により抽出された。塩水(100mL)(硫酸マグネシウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、複合抜粋は水性飽和重炭酸ナトリウム(250mL)によって、洗われた、そして、溶媒がI―298(10.5g、92%は、降伏する)を与えるために真空下で除去された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.51-7.40 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H) ppm.
【0856】
[5―(3´クロロ―6―トリ二次メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピリジン―2―イル]―尿素(P―516)の合成。リン酸(6.75g、31.79mmol)I―298(5.00g、15.89mmol)、1―(uriedo)phenylboronic酸pinacolエステル(4.16g、15.89mmol)および固体カリウムの懸濁液は、1,2―ジメトキシエタン(40mL)、水(10mL)およびエチルアルコール(10mL)において、15分間の窒素流によって、ガスを除去された。反応が17h終夜撹拌された及び、停止に、パラジウムtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(3.67g、3.18mmol)は加えられた。停止は酢酸エチル(250mL)で希釈された。そして、塩水(100mL)(硫酸ナトリウムを通じて乾燥する)が濾過された及び、溶媒が真空下で除去された及び、水(200mL)によって、洗われた。天然暗赤色のゴムは100mLのDCMに溶かされた、そして、silia―チオール(10g)は加えられた。停止は、終夜室温で、撹拌された。懸濁剤は濾過された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗製物質は、フラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィ(ジクロロメタンの10%のイソプロピルアルコール)により精製されて、白色粉体としてP―516(1.20g、20%は、降伏する)を与えるために、終夜高い真空の下で乾燥した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48-7.47 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H) ppm. LCMS = 94.2% purity. MS (ESI+) = 370.4 (M+1).
【0857】
HPLC(254ナノメートル)、97.000 %.[可動性のPhase A、そして、モービルPhase B=WaterおよびAcetonitril(Symmetry C18)(250×4.6mm、5um)Flow=1.0 mL/min(Inj.)=ACN(Inj)を洗う。Vol.=10uL。保持時間=26.69分]
【0858】
《反応工程式69》
【化415】

実施例352。I―299およびI―271の準備
【0859】
I―154(3.90g、12.5mmol)のN―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―アセトアミド(I―299)A解決および1,2―ジメトキシエタン(100mL)のエステル(3.60g、13.8mmol)が15分、窒素流によって、ガスを除去された2―アセト・イミド・ピリジン―5臭素酸性のpinocol。溶液がそうであったTo addeエタノール(12.5mL)、水、12.5mLガスを除去することが20分間続けられた及び固いリン酸カリウム(5.30g、25.0mmol)。To、結果として生じる停止、トリフェニル・ホスフィン(985mg、3.78mmol)およびパラジウム(II)酢酸塩(281mg、1.25mmol)は、窒素の下に加えられた。停止は、4h撹拌することに関する85oCまで加熱された。反応は、真空下で除去される酢酸エチル(500mL)(水(2×250mL)および塩水(250mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動される)および溶媒で希釈された。粗製物質は、黄色の油としてI―299(2.20g、48%は、降伏する)を与えるために40%によって、ヘキサンの酢酸エチルを溶出しているフラッシュ・シリカゲル・カラムクロマトグラフィにより精製された。1H NMR.(400 MHz, DMSO-d6): 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.16-7.10 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.
【0860】
4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン塩酸塩塩(I―271)。エタノール(90mL)および濃縮水性塩酸(90mL)のI―299(2.20g、6.01mmol)の解決は、1hのための室温で撹拌されて、さらに2hのための80oCまで加熱された。反応は、水(500m)で希釈されて、ソリッド重炭酸ナトリウムを有するpH 9にbasifiedされて、酢酸エチル(3×250mL)により抽出された。複合抜粋は水(250mL)および塩水(250mL)によって、洗われて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥して、移動された、そして、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、室温で、3hのためのエチルエーテル(15mL)の2N塩化水素において、撹拌された。懸濁剤は、ベージュ粉としてI―271(1.55g、80%は、降伏する)を与えるために濾過された。
【0861】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.95 (br s, 2H), 7.49-7.34 (m, 6H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) ppm. LCMS = 94.5% purity. MS(APCI+) = 324.1 (M+1)
実施例353。P―129の準備
【化416】

【0862】
(2―ヒドロキシ―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イル)―イソオキサゾール―5―イル―メタノン(P―129)の合成。ニトロベンゼン(1mL)およびAlCl3(154mg、1.15mmol)は、撹拌棒を有する8mLのバイアルに置かれて、10分間の室温で撹拌された。溶液がさらに30分間の室温で攪拌されることができた及び、塩化(151mg、1.15mmol)イソキサゾール―5―カルボニルは加えられた。それから、結果として生じる溶液が20時間の室温および1時間の加熱でかきまぜられた及び、添加I―81(250mg、0.96mmol)は加えられた。反応混合物は、水によって、洗われる酢酸エチル(90mL)で希釈されて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、P―129の100mg(32%)を得るために、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.91 (s, 3 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H) 8.44 - 8.47 (m, 1 H), 8.48 - 8.53 (m, 1 H), 12.62 (s, 1H) ppm.
実施例354。P―130の準備
【化417】

【0863】
3―イソオキサゾール―5―イルメチル―6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―2―ol(P―130)の統合。合成P―129(80mg、0.24mmol)は、TFA(2mL)で希釈されて―20℃まで冷やされた。NaBH4はゆっくり加えられた、そして、溶液は2分間のN2を有するパージであった。反応混合物は、N2の下で20時間の室温で撹拌された。pHが飽和水性NaHCO3を使用している ̄6に合った及び、反作用は氷/水(20mL)によって、消滅した。複合酢酸エチル抽出物が塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した及び、溶液は酢酸エチル(2×30mL)により抽出された。溶媒の濾過および除去の後、残りは、52mgの化合物(P―130)を産生するために、30%の酢酸エチル/ヘキサンを有する準備のクロマトグラフィ・プレートにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 2 H) ppm. LC-MS (APCI+): 327.1 (M+1).
実施例355。P―133の準備
【化418】

【0864】
3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンジルアミン(P―133)の合成。合成I―70(300mg、0.93mmol)、2―[2―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―ベンジル]―イソ・インドール―1,3―ジオン(338mg、0.93mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(73mg、0.28mmol)、K3PO4(394mg、1.86mmol)、1,2―ジメトキシエタン(8mL)のPd(OAc)(20.8mg、0.09mmol)、エタノール(0.8mL)および水(0.8mL)の反応混合物は、Arの下で20時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(40mL)で希釈されて、水によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、エタノール(10mL)のヒドラジン水和物(0.11mL、2.34mmol)と作用された370mgの製品を産生するために、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。反応混合物は、2時間の80oCで撹拌された。濾過水が集中された及び、混合は濾過された。結果として生じる残りは、合成P―133の150mg(77%)を得るために、ジエチルエーテルによって、粉末にされた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 (br s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.31 (m, 5 H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J = 8.2, 1.34 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ppm. LC-MS (APCI+): 349.1 (M+1) 100 %.
実施例356。P―158の準備
【化419】

【0865】
N―[2―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンジル]―ホルムアミド(P―158)の合成。ギ酸(0.18mL、4.57mmol)は、0oCで無水酢酸(0.42mL、4.57mmol)に加えられた。それから、反応混合物は、2時間の50oCで加熱された。上記の混合の0.3mLは―30oCでP―133(50mg、0.14mmol)のDCM(1mL)解決に滴下状に加えられて、それから―10oC 30分、それから室温20時間で撹拌された。反応混合物は、水を有するエチルacetate,washedで希釈されて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、53mgの製品P―158を与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有する2gのシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。Yield: 100 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 4.50 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 5.50 (br. s., 1 H) 6.93 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.35 (m, 4 H) 7.54 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.51 Hz, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) LC-MS (APCI+): 349.1 (M+1) 98.2 %.
実施例357。P―501の準備
【化420】

【0866】
N―[2―(6―ヒドロキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンジル]―ホルムアミドの合成(P―501)。ジクロロメタン(2mL)の合成P―158(30mg、0.08mmol)の混成に、N2の下の―78oCのBBr3(ジクロロメタン、0.24mL、0.24mmolの1M)は、加えられた。反応混合物は、朝まで室温および室温に―78oCで撹拌された。反応混合物は、水で希釈されて、酢酸エチル(3×6mL)により抽出された。酢酸エチル抽出物は、水(塩水)によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、合成P―501の20mg(69%)を与えるために、2%のメタノール(7MのNH3)/ジクロロメタン(2つの開発)を有する準備のクロマトグラフィ・プレートにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.03 (s, 2 H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.52 (br s, 1 H), 6.83 - 6.90 (m, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 2 H), 7.19 - 7.33 (m, 4 H), 7.58 (t, J,=,7.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J,=,7.5 Hz, 1 H), 8.12 - 8.22 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H) ppm; LC-MS (APCI+): 363.1 (M+1) 100 %.
実施例358。P―160の準備
【化421】

【0867】
[3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンジル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(llx6)(P―160)の合成。合成I―70(400mg、1.24mmol)、3―(n―Boc―アミノ・メチル)phenylboronic酸(312mg、1.24mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(98mg、0.37mmol)、K3PO4(526mg、2.48mmol)、1,2―ジメトキシエタン(10mL)のPd(OAc)(27.8mg、0.12mmol)、エタノール(1mL)および水(1mL)の反応混合物は、Arの下で80oC 20時間に撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(40mL)で希釈されて、水によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、200mgの製品P―160を得るために、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。Yield: 36 % 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 3.81 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.28 (br. s., 2 H) 4.80 (br. s., 1 H) 6.94 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.05 - 7.22 (m, 5 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.98 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.25, 1.14 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); LC-MS (APCI-): 448.2 (M-1) 100 %.
実施例359。P―161の準備
【化422】

【0868】
3―(6―メトキシ―3´―ニトロ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンジルアミン(P―161)の合成。ジクロロメタン(2mL)の合成P―160(53mg、0.12mmol)の混成に、TFA(3mL)は、加えられた。反応混合物は、1h、部屋temperature.forで撹拌された。大部分の溶媒の除去の後、残りは、ジクロロメタン(5mL)において、溶かされて、飽和水性NaHCO3(2×10mL)によって、水で、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥して洗われた。溶媒の濾過および除去の後、残りは、合成P―161の30mg(73%)を得るために、2%のメタノール(7MのNH3)/ジクロロメタンを有する準備のクロマトグラフィ・プレートにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.81 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 4 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.54 (t, J=7.98 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 8.11 - 8.20 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H) ppm; LC-MS (APCI+): 349.1 (M+1) 100 %.
実施例360。P―179の準備
【化423】

【0869】
1―(3―ブロモ―4メトキシ・ベンジル)―1H―ピリジン―2―1(I―205)。合成I―42(550mg、1.96mmol)(1,2―ジメトキシエタン(5mL)のK2CO3(538mg、3.89mmol)がArの下で20時間の80oCで撹拌された,ピリジン―2―ol(170mg、1.78mmol)の反応混合物。反応混合物は、ジクロロメタン(15mL)で希釈されて、水によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、I―205の230mg(39%)を得るために、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0870】
1―(3´―アセチル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―1H―ピリジン―2―1(P―179)の統合。合成I―205(100mg、0.35mmol)、3―アセチル・フェニル臭素酸(58mg、0.35mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(18mg、0.07mmol)、K2CO3(145mg、1.05mmol)、1,2―ジメトキシエタン(3mL)のPd(OAc)(9.5mg、0.04mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、Arの下で20時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(15mL)で希釈されて、水によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、合成P―179の52mg(46%)を与えるために、2%のメタノール(7MのNH3)/ジクロロメタンを有する準備のクロマトグラフィ・プレートにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.63 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 5.13 (s, 2 H), 6.10 - 6.18 (m, 1 H), 6.55 - 6.64 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H),7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H) ppm. LC-MS (APCI+): 334.1 (M+1).
実施例361。P―172の準備
【化424】

【0871】
1―(3´―アセチル―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ピロリジン―2―1(P172)。合成I―181(120mg、0.42mmol)、3―アセチル・フェニル臭素酸(69.2mg、0.42mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(22mg、0.08mmol)、K2CO3(174mg、1.26mmol)、1,2―ジメトキシエタン(4mL)のPd(OAc)(9.5mg、0.04mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、Arの下で20時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(15mL)で希釈されて、水によって、洗われて、塩水で、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、合成P―172の48mg(34%)を与えるために、2%methanol(7MのNH3)/ジクロロメタンを有する準備のクロマトグラフィ・プレートにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.93 - 2.06 (m, 2 H), 2.44 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.45 - 7.56 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H) ppm. LC-MS (APCI+): 324.1 (M+1).
実施例362。P―241の準備
【化425】

【0872】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―ジメチルアミン(P―241)の合成。合成I―154(200mg、0.64mmol)、4―(ジメチルアミノ)フェニル臭素酸(138mg、0.83mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(34mg、0.12mmol)、K2CO3(132mg、0.96mmol)、1,2―ジメトキシエタン(2mL)のPd(OAc)(14.0mg、0.06mmol)、エタノール(0.25mL)および水(0.25mL)の反応混合物は、Arの下で3.5時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×5mL)を有する水(10mL)および抽出物で希釈されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、フリーベースとして140mgの製品P―241を得るために、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。この残りは0.5時間のエーテル(3mL)および撹拌において、溶かされた。そして、溶液がさらに2時間かきまぜられた及び、エーテル(3mL)の添加2MのHCl溶液が続いた。溶媒の除去は、白色固体としてP―241 HCl塩(120mg、77%)を形成した。
【0873】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.14 (s, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.0\ Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 14.64 (br s. 1H) ppm.
実施例363。P―246の準備
【化426】

【0874】
N―[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メタンスルホンアミド(P―246)の合成。合成I―145(300mg、0.96mmol)、4―(N―フェニル―メタンスルホンアミド)臭素酸(228mg、0.96mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(75mg、0.29mmol)、K3PO4(407mg、0.92mmol)、1,2―ジメトキシエタン(4mL)のPd(OAc)(22.0mg、0.10mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、Arの下で80oC for16時間で撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×5mL)を有する水(20mL)および抽出物で希釈されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒のAfterfiltrationおよび除去、残りは、P―246の46mg(16%)を与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.99 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 6.20 (br. s., 1 H) 6.91 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 4 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H)
実施例364。P―476の準備
【化427】

【0875】
[4―(3´―クロロ―6―ヒドロキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メチル―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―300)の合成。合成I―33(300mg、0.96mmol)、メチル―[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―フェニル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(417mg、1.25mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(52mg、0.20mmol)、K3PO4(414mg、2.0mmol)、1,2―ジメトキシエタン(4mL)のPd(OAc)(52.0mg、0.20mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、Arの下で3時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×5mL)を有する水(10mL)および抽出物で希釈されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒のfitrationおよび除去の後、残りは、製品I―300の340mg(81%)を与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0876】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メチルアミン塩酸(P―476)の合成。I―300(90mg、0.21mmol)は、ジクロロメタン(1mL)において、分解された、そして、混合が0.5時間室温で、撹拌された及び、TFA(1mL)は加えられた。除去TFAによって、真空内で続く。材料は、pH=2に水性1MのHClによって、酸性化されて、エーテル(3×3mL)により抽出された。複合抜粋が集中された及び、水性層はそれからpH=9に水性2MのNa2CO3によって、basifiedされて、それから酢酸エチル(3×3mL)により抽出された。混合が2時間攪拌されることができた及びエーテル(3mL)の2MのHCl溶液が加えられた及び、残りはエーテル(3mL)において、溶かされた。固体は、白色固体としてP―476の32mg(41%、2つのステップ)を産出するためにフィルターに通される真空であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.98 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 7.45 - 7.54 (m, 3 H), 11.47 (br s, 2 H) ppm.
実施例365。P―247の準備
【化428】

【0877】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―301)の合成。合成I―154(300mg、0.96mmol)、4―(N―Boc―アミノ)フェニル臭素酸(228mg、0.96mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(75mg、0.29mmol)、K3PO4(407mg、1.92mmol)、1,2―ジメトキシエタン(4mL)のPd(OAc)(22.0mg、0.10mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、Arの下で3時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×5mL)を有する水(20mL)および抽出物で希釈されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、製品I―301の200mg(50%)を得るために、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0878】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―エチル―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―302)の合成I―301(140mg、0.33mmol)は、2mLのDMFに溶かされて、N2の下で10分間撹拌された、それから、NaHは、加えられた。活気が終わる。反応混合物が2時間の室温で撹拌されて、20mLの水により急冷された及び、ヨウ化エチルは加えられた。混合物は酢酸エチル(3×5mL)により抽出された、そして、複合有機抽出液は塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、I―302の120mg(81%)は、集められた。
【0879】
[4―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―エチルアミンの合成、HCl塩(P―247)。I―302(120mg、0.27mmol)がそうであった化合物はジクロロメタン(1mL)に溶解して、そして、TFA(1mL)を加えた加えた、混合は0.5時間の室温で撹拌された。混合がさらに2時間攪拌されることができた及びエーテル(2mL)の2MのHCl溶液が加えられた及び残りがエーテル(2mL)において、溶かされた及び、混合はcincentratedされた。固体は、白色固体としてP―247の30mg(29%、2つのステップ)を産出するためにフィルターに通される真空であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 - 1.43 (m, 3 H), 3.32 (br s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 7.23 - 7.39 (m, 5H), 7.44 - 7.55 (m, 3 H), 11.40 (br. s., 1 H) ppm.
実施例366。P―477の準備
【化429】

【0880】
N―[3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―アセトアミド(P―477)の合成。合成I―154(500mg、1.60mmol)、3―(N―フェニル―アセトアミド)臭素酸(280mg、1.60mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(126mg、0.48mmol)、K3PO4(678mg、3.20mmol)、1,2―ジメトキシエタン(5mL)のPd(OAc)(36.0mg、0.16mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、Arの下で16時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×5mL)を有する水(20mL)および抽出物で希釈されて、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の除去の後、残りは、P―477の178mg(30%)を得るために、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/ジクロロメタンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された)1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.11 - 2.23 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.90 (d, J=8.32 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 4 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H) ppm.
実施例367。P―255の準備
【化430】

【0881】
3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル・アミン(P―255)の合成。反応混合物が朝まで85oCで撹拌された及び、24mLまで、バイアルは配置されたP―477(80mg、0.22mmol)、濃縮HCl(4mL)およびEtOH(4mL)であった。白色固体は、室温に冷却すると、即座に、形成された。混合がそれからP―255の75mg(95%)を得るためにフィルターに通される20分間の室温で撹拌された及び、バイアルに、H2O(10mL)は加えられた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.77 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 6.84 - 6.96 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.44 (m, 7 H), 7.50 (s, 1 H), 10.50 (br s, 2 H) ppm.
実施例368。P―270の準備
【化431】

【0882】
[3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―尿素(P―270)の合成。24mLのバイアルに、P―255(60mg、0.17mmol)(NaOCN(21.7mg、0.33mmol)、AcOH、1mL)およびH2O、2mLは、配置された。反応混合物は、朝まで室温で、撹拌された。形成される白色固体は、54mgを得るためにフィルターに通された。P―270の中で。(87%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.74 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 3 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.48 (m, 1 H), 8.43 (s, 1H) ppm.
実施例369。P―271の準備
【化432】

【0883】
N―[3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メタンスルホンアミド(P―271)の合成。4mLのバイアルに、P―255(60mg、0.17mmol)(0oCで塩化(13μL)ピリジン(2mL)、それからメタンスルホニルが続く)は、加えられた。結果として生じる溶液は、終夜室温で、攪拌されることができた。反応混合物は、水(10mL)で希釈されて、酢酸エチル(3×5mL)により抽出された。複合有機肥料は真空下で集中された、そして、残りはP―271の36.7mg(55%)を得るためにメタノール/ジクロロメタンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.98 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.99 - 7.17 (m, 5 H), 7.22 - 7.35 (m, 3 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H) ppm.
実施例370。P―282の準備
【化433】

【0884】
3―(3´―クロロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―ベンズアミド(P―282)の合成。合成I―154(200mg、0.64mmol)、3―benzamid 臭素酸(129mg、0.96mmol)、トリ・フェニル・ホスフィン(50mg、0.20mmol)、K3PO4(271mg、1.28mmol)、1,2―ジメトキシエタン(2.5mL)のPd(OAc)(14.0mg、0.06mmol)、エタノール(0.25mL)および水(0.25mL)の反応混合物は、Arの下で終夜80oCで撹拌された。反応混合物は水(10mL)で希釈されて、酢酸エチル(3×3mL)により抽出された、そして、複合有機抽出液は塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、P―282の108mg(48%)を得るためにエチルによって、酢酸塩/ヘキサンおよびジクロロメタンを溶出しているシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された)。
【0885】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.78 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.12 (br s, 2 H), 6.89 (d, J=8.32 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.23 - 7.39 (m, 5 H), 7.48 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H) ppm.
実施例371。P―303の準備
【化434】

【0886】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―ジメチルアミン(P―303)の合成。合成I―33(100mg、0.30mmol)、4―N,N―ジメチルフェニル臭素酸(60mg、0.36mmol)、1,2―ジメトキシエタン(4mL)のK3PO4(127mg、0.60mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、パラジウムtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(18mg、0.02mmol)を加える前に5分間のアルゴンによって、取り除かれて、それからアルゴンの下で終夜80oCで撹拌された。反応混合物は、水(10mL)で希釈されて、酢酸エチル(3x3 mL)により抽出された。複合有機抽出液は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、フリーベースにP―303を与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。結果として生じる溶液がそれから30分間かきまぜられた及びHCl(エーテルの2M)が加えられた及び、P―303はエーテル(2mL)において、分解された。混合の濾過は、P―303 HCl塩の53mg(43%)を産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.91 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 7.01 - 7.13 (m, 3 H), 7.24 - 7.36 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H) ppm.
実施例372。P―310の準備
【化435】

【0887】
2―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―5―エトキシ―チオフェン(P―310)の合成。合成I―33(100mg、0.30mmol)、4―エトキシ・チオフェン臭素酸(50mg、0.36mmol)、1,2―ジメトキシエタン(4mL)のK3PO4(127mg、0.60mmol)、エタノール(0.5mL)および水(0.5mL)の反応混合物は、パラジウムtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(18mg、0.02mmol)を加える前に5分間のArによって、取り除かれて、それからArの下で朝まで80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×3mL)を有する水(10mL)および抽出物で希釈された。複合有機抽出液は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、P―310の40mg(35%)を与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 8 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.89 (2, 2 H), 4.00 (q, 2 H), 6.80 (m, 1 H), 7.05 - 7.40 (m, 7H) ppm.
実施例373。P―311の準備
【化436】

【0888】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メチル―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(I―303)の合成。合成I―33(300mg、0.91mmol)、メチル―[4―(4,4,5,5―テトラメチル―[1,3,2]ジオキサボロラン―2―イル)―フェニル]―カルバミン酸tert―ブチル・エステル(240mg、1.09mmol)、パラジウムtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(53mg、0.05mmol)、1,2―ジメトキシエタン(10mL)のK3PO4(380mg、1.82mmol)、エタノール(1mL)および水(1mL)の反応混合物は、パラジウムtetrakis(トリ・フェニル・ホスフィン)(53mg、0.05mmol)を加える前に5分間のアルゴンによって、取り除かれて、それからアルゴンの下で2時間の80oCで撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル(3×5mL)を有する水(10mL)および抽出物で希釈された。複合有機抽出液は、塩水によって、洗われて、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒の濾過および除去の後、残りは、I―303の240mg(60%)を与える溶離剤として、酢酸エチル/ヘキサンを有するシリカゲル・カラムクロマトグラフィにより浄化された。
【0889】
[4―(3´―クロロ―2―フルオロ―6―メトキシ―ビフェニル―3―イルメチル)―フェニル]―メチルアミン(P―311)の合成。I―303(240mg、0.21mmol)はジクロロメタン(1mL)において、分解された、そして、混合が0.5時間の室温で撹拌された及び、TFA(1mL)は加えられた。混合が2時間の室温で撹拌された及び残りがエーテル(3mL)およびHCl(エーテルの2M)(2mL)で希釈された及び、溶媒は除去された。結果として生じる固体は、P―311 HCl塩の130mg(70%)を提供するためにフィルターに通された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.99 (br s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 6 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 11.46 (br s, 1 H) ppm.
実施例374。P―326の準備
【化437】

【0890】
1―[3´―(4―ジメチルアミノ―ベンジル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン(P―326)の合成。撹拌を備えている24mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―223(150mg、0.45mmol)、4―(ジメチルアミノ)フェニル臭素酸(89.1mg、0.54mmol)、炭酸カリウム(136mg、0.99mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(60mg、0.14mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(26mg、0.07mmol)およびジメチルホルムアミド(3mL)であった。反応混合物は、N2の下で夜にわたる80度Cまで加熱された。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に付加的な水(10mL)であった。酢酸エチル(3×10mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(Na2SO4)、フィルターに通されて、集中された。残りは、フリーベース製品を伝える溶離剤として、カラムクロマトグラフィを利用しているEtOAc/ヘキサンにより浄化された。HCl塩に対するフリーベース製品のコンバートはエーテル(2mL)のフリーベースを分解することにより達成された、そして、結果として生じる混合が0.5時間撹拌された及び、HCl(エーテルの2N)は加えられた。結果として生じる固体は、P―326 HCl塩の66.2mg(39%)を提供するためにフィルターに通された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.62 (s, 3 H), 2.91 (s, 6 H), 3.74 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 3 H), 7.04 - 7.14 (m, 3 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H) ppm.
実施例375。P―332の準備
【化438】

【0891】
1―[3´―(6―ジメチルアミノ―ピリジン―3―イルメチル)―2、´―フルオロ―6´―メトキシ―ビフェニル―3―イル]―エタノン(P―332)の合成。撹拌を備えている24mLのバイアルにおいて、棒は、配置されたI―223(150mg、0.45mmol)、6―(ジメチルアミノ)ピリジン―3―イル―臭素酸(155mg、0.54mmol)、炭酸カリウム(136mg、0.99mmol)、1,5―ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(60mg、0.14mmol)、アリルパラジウム(II)塩化物二量体(26mg、0.07mmol)およびジメチルホルムアミド(3mL)であった。反応混合物は、N2の下で終夜80度Cまで加熱された。反応混合物は、セライトにろ過して、濾過水に付加的な水(10mL)であった。酢酸エチル(3×10mL)を有する抽出の後、有機部分は、結合されて、塩水(50mL)によって、洗われて、乾燥して(Na2SO4)、フィルターに通されて、集中された。残りは、フリーベース製品を伝える溶離剤として、カラムクロマトグラフィを利用しているEtOAc/ヘキサンにより浄化された。HCl塩に対するフリーベース製品のコンバートは、以下により達成された:ジクロロメタン(1mL)のそれを溶かすこと、そして、それから、添加HCl(エーテルの2N)および撹拌0.5時間。濾過後、P―332 HCl塩の100mg(59 5)は、得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (br s, 6 H), 3.77 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H); 6.7 - 8.1 (m, 9H).
1HのNMRスペクトルの表
【表15】











【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IのA化合物またはそれについてR1が任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に3またはより少しの環の複素環を置換した塩;
【化1】

R2は、任意に置換された炭素サイクルであるかまたは任意に2またはより少しの環の複素環を置換した;
R3は、Hから選択される―C(=O)NH2−(C1―C6)アルキル、光輪(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルキル―R30、(C2―C6)アルキル―R31およびメチルによって任意に置換される飽和4―または5―会員を有する複素環;
R30は、選択される―C(=O)NH2およびメチルによって任意に置換される4―または5―会員を有する複素環;
R31は、アルコキシル基で選択されて(C1―C4)、アミンで、ヒドロキシで、アルキル・アミンの(C1―C6)、di(C1―C6)alkylaminoである;
R4は、HおよびFから選択される;
R6は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロゲンから選択される;
Xは、N、N→OまたはC―R5である;
R5は、H(ハロゲン)から、OH((C1―C6)アルキル(アルコキシ(C1―C6))CF3、CN、NH2、CH2OH、CH2NH2およびC≡CH)に選ばれる;
Mが直接の結合から選択される及び―C(R20)(R21)−―O――NR22―S(O)n―C(=O)−C(R20)(R21)C(R20)(R21)−C(R20)=C(R21)−C(R20)(R21)―O―C(R20)(R21)―NR22――C(R20)(R21)―S(O)n―C(R20)(R21)―C(=O)−O C(R20)(R21)−NR22―C(R20)(R21)−S(O)n C(R20)(R21)−―C(=O)―C(R20)(R21)−及び;
【化2】

ここで、
【化3】

五つまたは6会員を有する環は、メチルによって任意に置換される;
そして、nは、ゼロ(1または2)である;
そして、R20、R21およびR22は、各発生においてHおよび(C1―C4)アルキルと独立して選択される;
条件を有する以下
(a)
R3がメチルであるときに、R2が5会員を有する環複素環である及び、MはCH2である、そして、R1はペンタ・メチルテトラリンであることができない;
(b)
R3がメチルであるときに、R1が5会員を有する環複素環である及び、MはCH2である、そして、R2はペンタ・メチルテトラリンであることができない。
【請求項2】
XがNまたはN→Oである請求項1に記載の化合物または塩:
【化4】

【請求項3】
Xが公式のCR5である請求項1に記載の化合物または塩:
【化5】

そこにおいて、R2は、ピラゾリルおよび置換されたフェニルから選択される。
【請求項4】
請求項1(Mが直接の結合から選択される2または3)のいずれかに記載の化合物または塩―CH2――CH(OH)−―C[](CH3)(OH)−―C[](CH3)(NH2)−―C(=O)−―O――NH――N(CH3)−S(O)n、CH2NH―CH2CH2―CH=CH―CH2S(O)n、CH2O―及び
【化6】


【請求項5】
R1が置換されたフェニルである請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項6】
R1がピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ・イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンN―オキシド、ピリミジン、チエン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、プリン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾール・イジン、イソ・チアゾール(オクタン[2。2。2])キヌクリジン(イソ・チアゾール・イジン)ベンゾイミダゾール(チア・ジアゾール)ベンゾピラン(ベンゾチアゾール)ベンゾ・トリアゾール(ベンゾキサゾール)ベンズオキサジアゾール(テトラヒドロフラン)テトラヒドロ・ピラン(ベンゾチエン)チア・モルホリン(チア・モルホリン・スルホキシド)チア・モルホリン・スルホン(オキサ・ジアゾール)トリアゾール(テトラゾール)イソ・インドール(ピロロピリジン)トリアゾロピリジン、そして、ジヒドロ、そして、テトラヒドロその同種、1、2―チアジン―1、1―二酸化物2、6、7―トリオキサビシクロから選択される任意に置換された複素環である請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物または塩
【請求項7】
R1がピラゾールから選択される任意に置換された複素環、ベンゾジオキソール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリジンN―オキシド、ピリミジン、チエン、オキサゾリジン、イソキサゾール、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、1,2―チアジン―1,1―二酸化物、ベンゾイミダゾール、チア・ジアゾール、ベンゾ・トリアゾール、ベンゾキサゾール、オキサ・ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソ・インドール、ピロロピリジン、トリアゾロピリジンおよびジヒドロである請求項6およびそのテトラヒドロ同種による化合物または塩。
【請求項8】
化合物または前記置換されたフェニルがハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリールから選択される置換分によって置換される請求項5に一致した塩(ベンゼン・スルホニル)ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ・アルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ(ニトロ)アミノ、アルキル・アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ,アルキル(ヒドロキシ・アルキル)アミノ、ヘテロシクリルアルコキシ(1価のSH基を含む)アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ,アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド、NHC(=O)NHアルキル、NHC(=O)NH―ヘテロシクリル、アルキルNHC(=O)N(アルキル)2、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Nをメチル化されたアミノ酸およびNをメチル化されたアミノ酸アミド。
【請求項9】
前記置換されたフェニルがCH3、CH2CF3、CF3、CHO、COOH、CN、ハロゲン、OHから選択される置換分によって置換される請求項5に記載の化合物または塩、OEt、C(=O)NH2、C(=O)NHEt、C(=O)NMe2 COOCH3、COOEt、CH2NHC(=O)NH2、CH(CH3)NHC(=O)NH2、CH2NHC(=O)H、CH2NHC(=O)CH3、CH2C(=O)NH2、CH2COOH、CH2COOEt、CH2NHC(=O)OEt、CH2NHC(=O)O―C6H5、CH2NHC(=O)C(=O)NH2、CH2NHC(=O)NHEt、C(CH3)2OH、CH2NHC(=O)N(CH3)2、CH2NHC(=O)NHCH3、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHSO2CH3、CH2OC(=O)NHEt、OCH3、OC(=O)NH2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2OCH3、NHC(=O)NH2、NHC(=O)NHEt、NHCH3、NHEt、NH(tBoc)、NHCH2COOH、N(CH3)CH2COOH、NHC(=O)NHCH2CH2Cl、NHSO2NH2、NHEt、N(CH3)2、NH2、NH(CH3)C(=O)NH2―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)OtBu、NHC(=O)CH3、SO2NH2、NHC(=O)CH2CH2COOH、NHC(=O)NHCH2COOH、CH2NHCHO、NHC(=O)NHCH2COOEt、NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、N(CH3)CH2CH2OH、NHC(=O)OEt、N(Et)C(=O)OEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOH、NHC(=O)CH2N(CH3)2NHC(=O)NH(CH2)3COOH、NHC(=O)CH2NH2、NHC(=O)CH2CH2NH2、NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
【化7】


【請求項10】
化合物または前記置換された複素環がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アシル、アルコキシ・アルキル、ヒドロキシ・アルキル、カルボニル、フェニル、ヘテロアリールから選択される置換分によって置換される請求項6に一致した塩(ベンゼン・スルホニル)ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ・アルコキシ、オキサ・アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル、カルボキシアルキルカルボニルアミノ、カルボキサミド、アミノカルボニルオキシ、アルキル・アミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノで、アミノカルボニルアルキル、アセトキシ(ニトロ)アミノ、アルキル・アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、(アルキル)(アリール)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ,アルキル(ヒドロキシ・アルキル)アミノ、ヘテロシクリルアルコキシ(1価のSH基を含む)アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリール・スルホニル、アリールスルホニルアミノ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アシル・アミノアルキル、アシルアミノアルコキシ、アシルアミノ,アミジノ、アリール、ベンジル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、オキサ・アルキル、アミノ・スルホニル、トリチル、アミジノ、グアニジノ,ウレイド、NHC(=O)NHアルキル、NHC(=O)NH―ヘテロシクリル、アルキルNHC(=O)N(アルキル)2、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ、ベンジル基を含むフェニル、ベンジルオキシ、アミノ酸の残り、アミノ酸アミド、アミノ酸の被保護残り、アミノ酸アミドの被保護残り、Nをメチル化されたアミノ酸およびNをメチル化されたアミノ酸アミド。
【請求項11】
前記置換された複素環がCH3、CH2CF3、CF3、CHO、COOH、CN、ハロゲン、OHから選択される置換分によって置換される請求項6に記載の化合物または塩、OEt、C(=O)NH2、C(=O)NHEt、C(=O)NMe2 COOCH3、COOEt、CH2NHC(=O)NH2、CH(CH3)NHC(=O)NH2、CH2NHC(=O)H、CH2NHC(=O)CH3、CH2C(=O)NH2、CH2COOH、CH2COOEt、CH2NHC(=O)OEt、CH2NHC(=O)O―C6H5、CH2NHC(=O)C(=O)NH2、CH2NHC(=O)NHEt、C(CH3)2OH、CH2NHC(=O)N(CH3)2、CH2NHC(=O)NHCH3、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NHSO2CH3、CH2OC(=O)NHEt、OCH3、OC(=O)NH2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2OCH3、NHC(=O)NH2、NHC(=O)NHEt、NHCH3、NHEt、NH(tBoc)、NHCH2COOH、N(CH3)CH2COOH、NHC(=O)NHCH2CH2Cl、NHSO2NH2、NHEt、N(CH3)2、NH2、NH(CH3)C(=O)NH2―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)OtBu、NHC(=O)CH3、SO2NH2、NHC(=O)CH2CH2COOH、NHC(=O)NHCH2COOH、CH2NHCHO、NHC(=O)NHCH2COOEt、NHC(=O)NH(CH2)3COOEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOEt、N(CH3)CH2CH2OH、NHC(=O)OEt、N(Et)C(=O)OEt、NHC(=O)NH(CH2)2COOH、NHC(=O)、CH2N(CH3)2、NHC(=O)NH(CH2)3COOH、NHC(=O)CH2NH2、NHC(=O)CH2CH2NH2、NHC(=O)CH2NH(tBoc)、
【化8】


【請求項12】
請求項1(R2が任意に置換されたフェニルから選択される2または3)のいずれかに記載の化合物または塩は、任意に単環式不飽和複素環、非置換二環式不飽和複素環およびフルオロ置換された二環式不飽和複素環を置換した。
【請求項13】
R2が任意に置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシドから選択される請求項8に記載の化合物または塩。
【請求項14】
R2がメタ置換されたフェニル、インドール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンゾ・オキサ・ジアゾール、ベンゾイミダゾールから選択される請求項13に記載の化合物または塩、5―(ピリジン―4―イル)[1,2,4]オキサ・ジアゾール、5―(ピリジン―4―イル)[1,3,4]オキサ・ジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、4―クロロ・ピラゾール、4―(ピリジン―4―イル)ピラゾール、6―クロロ・ピリジン、3―(トリフルオロメチル)ピラゾールおよびピリジンN―オキシド。
【請求項15】
R2がある請求項13に記載の化合物または塩は、フェニルを置換した:
【化9】

R7はどこで水素(ハロゲン)からニトロ(シアノ)に選ばれる光輪(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ;そして、R8およびR13はHおよびFと独立して選択される。
【請求項16】
そこにおいて、R8およびR13がHおよびR7である,請求項15に一致している化合物または塩は、水素(フルオロ)から選択されるクロロ、シアノで、ブローモ(ニトロ)アセチル、トリフルオロメチル(メトキシ)トリフルオロメトキシ、オキサジアゾリル、テトラゾリル、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、アミノ、メトキシ・メチル、ヒドロキシエチルおよびモルホリニル。
【請求項17】
R1が任意に選択される請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物または塩は、フェニルを置換して、任意に5つの幾つかの部分から成るヘテロアリールを置換して、任意に6会員を有するヘテロアリールを置換して、任意に4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環を置換して、任意にヒューズのついた自転車を置換した。
【請求項18】
請求項17(R1が任意に置換されたフェニルから選択される)に記載の化合物または塩;
チアゾール、チア・ジアゾール、ピラゾール、オキサ・ジアゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾール、チオフェン、テトラゾールおよびオキサゾールから選択される任意に置換された5つの幾つかの部分から成るヘテロアリール;ピリジン、ピリミジン、ピリダジノン、ピリミジノン、ピリジノン、ピラジンおよびジアジンから選択される任意に置換された6つの幾つかの部分から成るヘテロアリール;幾つかの部分から成る非アリール複素環がテトラヒドロ・チオフェンから選択した任意に置換された5―and 6―ピペラジン、オキサゾリジノン、イミダゾリジノン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピロリジンジオン、ピロリジン、ピペリジノン、ピペリジンジオンおよびトリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン;そして、ベンズオキサゾロン、インドール、イソインドリンジオン、2H―ピロロピリジンジオン、プリン、インドリンジオン、トリアゾロピリジノン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサジアゾール、キノリンおよびキノロン類から選択される任意に置換されたヒューズのついた自転車;そこにおいて、置換分は、水素、ハロゲン、光輪(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、水酸基と独立して、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニルに選ばれる。そして、カルボニル(オキソ)、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルが(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ(C1―C6)アルキル、ニトロ、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる,シアノである。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩、スルホン・イミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル(C1―C6)アルキル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、formylamino(C1―C6)アルキル、カルボキシ(C1―C6)アルキルアミノ−(CH2)p―NR12CO―(CH2)q―NR9R10―NHSO2R11―OCH2CH2NR9R10―NHSO2NR9R10―SO2NR9R10−(CH2)p―NHCOR9、OCONR9R10およびNR12COOR11;
R3は、選択される―CH3―CH2CH3―CF3―CHF2及び―CH2F;
R5は、Hから選択される―F―OH―CH3―OCH3―CF3―CN―NH2及び―C≡CH;
R7がH、ハロゲン、ニトロ、アセチル、ヒドロキシエチルから選択される及び、R2は(a)フェニルである―NH2―SCH3、メトキシ・カルボニル―SOCH3―SO2CH3―OCH3―OCF3―CN―CF3―CH2OCH3;
または(b)ベンズオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、2,2―ジフルオロベンゾジオキソール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾ・ジオキサン、ベンゾイミダゾール、オキサ・ジアゾール、ピラゾール、ピリジンおよびピリジンN―オキシド;
R9は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1―C6)アルキル、(C1―C6)アルコキシ・カルボキシ(C1―C6)アルキルから選択される;
あるいは、一緒にとられて、R10はH((C1―C6)アルキル)である、または、R9およびR10は一緒に、(C1―C6)アルキルによって任意に置換される複素環を形成する;
R12がHまたは(C1―C6)アルキルである,R11が線形(C1―C6)アルキルである,qが0、1または2である,pは0または1である;
または、2つの隣接する置換基は、一緒に任意に置換された融合複素環を形成する;
R5がHであるときに、R3がそうであるという(i)条件を有する―CH3およびR1は置換されたか非置換ピラゾールである、そして、R2はm―ニトロフェニルであるかまたは任意に複素環を置換した;
(ii)R5がHであるときに、R3はそうである―それからR1がそうではない,R2がメタ(トリフルオロメチル)フェニルである
【化10】

及び、CH3;
(iii)R3がそうである,R5がHである時―CH3およびR2はm―ニトロフェニルである、そして、R1はそうではない;
【化11】

及び
(iv)R5がHであるときに、R3はそうである―R2がm―メトキシフェニルまたはm―アセチル・フェニルである及びCH3、それからR1はそうではない
【化12】


【請求項19】
公式の請求項1に記載の化合物または塩:
【化13】

そこにおいて、R1aは、フェニル、5会員を有するヘテロアリール、6会員を有するヘテロアリール、4―7の幾つかの部分から成る非アリール複素環またはヒューズのついた自転車である;
R14は、Hから選択される―CH2NHC(=O)NH2―NHC(=O)NH2―NHC(=O)NHEt、CH3、CH2CF3、CH2NHC(=O)CH3、NHCH3、NHEt、NH(tBoc)、CHO、NHC(=O)NHCH2CH2Cl、NHSO2NH2、NHEt、N(CH3)2、NH2、COOH、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2COOH、CH2COOEt、CN、OCH3、OC(=O)NH2、NH(CH3)C(=O)NH2、ハロゲン、CH2NHC(=O)OEt―NHSO2CH3―N(SO2CH3)2、NHC(=O)OCH3、OH、CH2NHC(=O)N(CH3)2、CH2NH2、CH2OH、CH2CH2OH―SO2NH2―NHC(=O)NHCH2COOH、CH2NHCHO、NHCNHCH2COOEt(=O)、COOCH3、COOEt、NHCNH(=O)(CH2)3COOEt、NHCNH(=O)(CH2)2COOEt、NHC(Et)OEt(=O)、NHCNH(=O)(CH2)2COOH、CH2NHSO2CH3、OEt、NHCCH2N(=O)(CH3)2、NHCNH(=O)(CH2)3COOH、NHCCH2NH2(=O)、NHCCH2CH2NH2(=O)、NHCCH2NH(=O)(tBoc)、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2OCH3、3′―ニトロ―6―メトキシ・ビフェニル―3―ylmethyl、テトラヒドロイミダゾール―2―イル、3つのメチルテトラヒドロイミダゾール―2―1―1―イル、ピラゾール―1―イル1上の、
【化14】

R15は、H、NO2、OH、NH2から選択される、及び―NHSO2NH2;
または、R14とR15は、メチレン・ジオキシを形成する;
R27は、水素(ハロゲン)から、ニトロ(シアノ)に選ばれるハロ(C1―C6)アルキル、アルコキシル基で(C1―C6)、ヒドロキシ(C1―C6)、オキサ・アルキル、カルボキシ、(C1―C6)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(―CONH2)、(C1―C6)アルキル・アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシ(C1―C6)アルキルは、(C1―C6)アルコキシ、アミノ(C1―C6)アルキル、アミノ、(C1―C6)アルキルアミノ、ジ[アルキル](C1―C6)アミノにかさをかぶせる。そして、1価のSH基を含む、(C1―C6)アルキルチオ、(C1―C6)アルキルスルフィニル、(C1―C6)アルキルスルホニル、(C1―C6)アルキルスルホンアミド、アシルアミノ,アミジノ、フェニル、ベンジル、異型シクロ・イル、フェノキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールオキシ;
R28はHおよびFから選択される、または、R28とR27は5会員を有する環を形成する。
【請求項20】
それらが取り付けられるフェニルとR28が以下から選択される及び残りがR27から形をなすように、R27およびR28が3つのおよび4つの位置で融合複素環を表す請求項19に記載の化合物または塩:
【化15】

【請求項21】
そこにおいて、請求項19にR27を一致させている化合物または塩はトリフルオロメトキシで、1、3、4―チアジアゾール―2―イルであるハロゲンから選択される、ニトロ基である、アセチルである、ヒドロキシエチルである、アミノである、メチルチオである、トリフルオロメチルである、メトキシ・メチルであるメトキシ・カルボニルでシアノである、または、R8がメチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシである及び、一緒にR7を持っていかれる。
【請求項22】
R1aがベンゼン環、トリアゾール、ピリジンまたはピリジン―N―オキシド(ピラゾール、テトラヒドロ・チオフェン、イミダゾール、ピリミジン、チア・ジアゾールおよびイミダゾピリジン)から選択される請求項21に記載の化合物または塩。
【請求項23】
R5がフルオロ、H、CNまたはOHである請求項1―3のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項24】
R3がメチルまたはフルオロ・メチルである請求項1―3のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項25】
公式の請求項1に記載の化合物または塩:
【化16】

そこにおいて、R3は、メチルまたはフッ化メチルである;
Yは、CHまたはNである;
R27aは、ハロゲン(シアノ)アセチル、メチルチオ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される;
R16がNR17C(=O)NR18R19から選択されて、そして
【化17】

ここで、
【化18】

4―7の員環である及び、複素環はその窒素によって付着した;
R17およびR18は、H、(C1―C6)アルキルおよびハロ(C1―C6)アルキルからそれぞれに選択される;
R19は、H、(C1―C6)アルキル、ハロ(C1―C6)アルキルから選択される−[(C1―C6)アルキル]COOHおよび−[(C1―C6)アルキル]COO(C1―C6)アルキル;
そして、R20は、カルボン酸、カルボキサミド、カルボン酸エステル、主要な、第2であるか、第三期のアルコールおよび主要な、第2であるか、第三期のアミンから選択される。
【請求項26】
XがCH、CFまたはN―Oである請求項25に記載の化合物または塩;
Mは、そうである―CH2―または―S;
R27aは、クロロ(シアノ)アセチルおよびメチルチオから選択される;
R16がNR17C(=O)NR18R19から選択される及び、
【化19】


【請求項27】
YがCHである請求項26に記載の化合物または塩;
Mは、そうである―CH2;
R27aは、そうであるクロロ;
そして、R16は、そうである―NR17C(=O)NR18R19。
【請求項28】
R16がある請求項27に記載の化合物または塩―NR17C(=O)NR18R19およびR17(R19がすべての水素である及びR18)。
【請求項29】
塩が薬学的に受け入れられる塩である請求項1―3または25―28のいずれかの化合物の塩。
【請求項30】
薬学的に受け入れられるキャリアおよび請求項1―3または25―28のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩から成る医薬品組成物。
【請求項31】
(a)から成る医薬品組成物薬学的に受け入れられるキャリア;
請求項1―3または25―28のいずれかに記載の合成であるか薬学的に受け入れられる塩である(b);
及びコリンエステラーゼ抑制剤、NMDA拮抗剤、カルパイン抑制剤および酸化防止剤から選択される第2の薬品である(c)。
【請求項32】
前記第2の薬品がタクリン、ヒューペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンEおよび補酵素Q10から選択される請求項31に記載の医薬品組成物。
【請求項33】
疾患または状態の治療または予防のための方法は、哺乳類に請求項1―3または25―28のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成るホスホジエステラーゼ4によって媒介した。
【請求項34】
前記疾患または状態がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記疾患または状態が癌である請求項33に記載の方法。
【請求項36】
前記疾患または状態が喘息およびCOPDから選択される請求項33に記載の方法。
【請求項37】
哺乳類に請求項1―3または25―28のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る認識機能を高める方法。
【請求項38】
前記認識機能がメモリまたは認識である請求項37に記載の方法。
【請求項39】
学習障害を治療するための請求項37に記載の方法。
【請求項40】
哺乳類に請求項1―3または25―28のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る精神分裂症またはハンチントン舞踏病を治療する方法。
【請求項41】
哺乳類に請求項1―3または25―28のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る骨損失を扱うかまたは防止する方法。
【請求項42】
哺乳類に請求項1―3または25―28のいずれかに合成に一致する治療上有効量を与えることから成る低下または懸念を扱う方法。
【請求項43】
哺乳類に合成に一致する治療上有効量を与えることから成る膀胱炎症から請求項1―3または25―28のいずれかまで生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みを扱う方法。
【請求項44】
その必要の主題のホスホジエステラーゼ4の抑制に応答する障害の治療、予防または改良に対する請求1―3または25―28のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項45】
前記障害がストローク、心筋梗塞症および心血管炎症性の条件から選択される請求項44に記載の使用。
【請求項46】
前記障害が癌である請求項44に記載の使用。
【請求項47】
前記障害が喘息およびCOPDから選択される請求項44に記載の使用。
【請求項48】
請求項1―3のいずれかに記載の化合物または塩の使用または認識機能を高めるための25―28。
【請求項49】
前記認識機能がメモリ、学習障害または認識である請求項48に記載の使用。
【請求項50】
精神分裂症またはハンチントン舞踏病の治療、予防または改良に対する請求1―3または25―28のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項51】
処理に対する請求1―3または25―28のいずれかに記載の化合物または塩の使用または骨損失の防止。
【請求項52】
低下または懸念の処置、防止または改良に対する請求1―3または25―28のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項53】
膀胱炎症から生じている膀胱炎症、膀胱過剰反応および痛みの処置、防止または改良に対する請求1―3または25―28のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項54】
処理のための薬剤の製造の請求項1―3または25―28のいずれかの化合物または塩の使用、防止または障害の改良は、ストローク、心筋梗塞症、心血管炎症性の条件、癌から選択される。膀胱炎症から生じている喘息、COPD、メモリ、学習障害、認識、精神分裂症、ハンチントン舞踏病、骨損失、低下、懸念、膀胱炎症、膀胱過剰反応または痛み。

【公表番号】特表2011−505341(P2011−505341A)
【公表日】平成23年2月24日(2011.2.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−535064(P2010−535064)
【出願日】平成20年11月20日(2008.11.20)
【国際出願番号】PCT/US2008/084193
【国際公開番号】WO2009/067600
【国際公開日】平成21年5月28日(2009.5.28)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(307047494)
【Fターム(参考)】