代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法
本発明は、例えば、対象中のインシュリンレベルを調節するのに有用であり、一般式Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ（変数Ｑ、Ｌ１、Ｐ、Ｌ２、Ｍ、Ｘ、Ｌ３及びＡの定義は明細書中に記載されている。）を有する化合物を提供する。また、本発明は、例えば、ＩＩ型糖尿病などの治療のために化合物を使用するための組成物及び方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ
Ｉ
[Ｑは、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｐは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンであり；
Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、オキシメチレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２であり；
Ｍは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレン、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｘは、ＣＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｌ３は、結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであり（但し、Ｌ２が結合である場合には、Ｌ３は結合でない。）；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾル−５−イル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、チアゾリジンジオン−イル、ヒドロキシフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３であり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
必要に応じて、Ｒ３とＲ４は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、オキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
必要に応じて、Ｒ８とＲ９は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルから選択され；
必要に応じて、Ｒ１０及びＲ１１は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；
下付き文字ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；並びに
下付き文字ｐは、１又は２である。]
を有する化合物{但し、該化合物は、３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；４−（２−キノリニルメトキシ）−β−[４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸；β，β−ジメチル−４−［［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］メチル］チオ］−ベンゼンプロパン酸；β−アミノ−４−［（４−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；又はこれらの塩ではない。}又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｐ及びＭがベンゼンであり、Ｌ２、Ｘ及びＬ３の少なくとも２つがＣＨ２以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが単環式芳香環であり、ＸがＮ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐが１，２−アゾール環でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが芳香環であり、ＸがＣＲ３Ｒ４、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐがフラン又はチオフェン以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、インドール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍがベンゼン又は複素芳香環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が、結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍがベンゼンであり、ＸがＬ２に対してパラである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ３がメチレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＡが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが−ＣＯ２Ｈであり、ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、及びＲ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
以下の疾病又は症状の治療を必要としている対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４２】
前記疾病又は症状がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状の治療を必要とする対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０調節に応答する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４４】
前記疾病又は症状が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、経口、非経口又は局所的に投与される、請求項４１ないし４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記第二の治療剤がメトフォルミン又はチアゾリジンジオンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、細胞中のＧＰＲ４０機能を調節する方法。
【請求項４９】
ＧＰＲ４０を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ＧＰＲ４０機能を調節する方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象中の循環インシュリン濃度を調節する方法。
【請求項５１】
インシュリン濃度が増加される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
インシュリン濃度が減少される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｑ−Ｌ１−Ｐ−Ｌ２−Ｍ−Ｘ−Ｌ３−Ａ
Ｉ
[Ｑは、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｌ１は、結合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ５−Ｃ７）ヘテロシクロアルキレン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）であり；
Ｐは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレンであり；
Ｌ２は、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレン、オキシメチレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ１）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニレン−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２であり；
Ｍは、芳香環、複素芳香環、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレン、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｘは、ＣＲ３Ｒ４、Ｎ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり；
Ｌ３は、結合、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンであり（但し、Ｌ２が結合である場合には、Ｌ３は結合でない。）；
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、テトラゾル−５−イル、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７、チアゾリジンジオン−イル、ヒドロキシフェニル又はピリジルであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキルであり；
Ｒ３は、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）アルキニル、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３であり；
Ｒ４は、水素、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
必要に応じて、Ｒ３とＲ４は結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、水素又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、オキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
必要に応じて、Ｒ８とＲ９は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルから選択され；
必要に応じて、Ｒ１０及びＲ１１は結合して、それらが結合されている窒素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の追加の複素原子とを含有する４員、５員、６員又は７員環を形成する；
Ｒ１３は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；
下付き文字ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；並びに
下付き文字ｐは、１又は２である。]
を有する化合物{但し、該化合物は、３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；β−エテニル−４−フェニルメトキシ−ベンゼンプロパン酸；４−（２−キノリニルメトキシ）−β−[４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］−ベンゼンプロパン酸；Ｎ−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ−フェニル−グリシン；３−（４−（イソペンチルオキシ）ベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；３−（４−イソブトキシベンズアミド）−３−フェニルプロパノエート；（Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸；３−（４−クロロフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（フラン−２−カルボキサミド）プロパン酸；３−（４−クロロベンズアミド）−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）プロパン酸；３−（２−（２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン酸；｛２−ブロモ−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノメチル］−６−エトキシ−フェノキシ｝−酢酸；２−（４−（２−（２−（４−クロロフェニル）フラン−５−カルボキサミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；５−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）−５−オキソペンタン酸；２−（２−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）アセトアミド）酢酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−４−フェニル−酪酸；３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−３−フェニルスルファニル−プロピオン酸；３−（５−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸；３−（３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）プロパン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ペント−４−イン酸；３−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−イン酸；β，β−ジメチル−４−［［［４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］メチル］チオ］−ベンゼンプロパン酸；β−アミノ−４−［（４−ブロモ−２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−３−メトキシ−ベンゼンプロパン酸；又はこれらの塩ではない。}又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｐ及びＭがベンゼンであり、Ｌ２、Ｘ及びＬ３の少なくとも２つがＣＨ２以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑがアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが単環式芳香環であり、ＸがＮ（Ｒ５）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐが１，２−アゾール環でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｍが芳香環であり、ＸがＣＲ３Ｒ４、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎであり、及びＡがカルボニル基を含有する場合、Ｐがフラン又はチオフェン以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチアゾール、プリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ジベンゾフラン、インドール、インダゾール、カルバゾール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、プリン、インドール、カルボリン、イソキノリン、キノキサリン及びキノリンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが芳香環、複素芳香環又は（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＯ２Ｈ又はテトラゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン又は（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｐが芳香環又は複素芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌ３が、（Ｃ１−Ｃ５）アルキレンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｍがベンゼン又は複素芳香環である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が、結合、Ｏ又はＮ（Ｒ１）であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２が（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアルキレンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｍがベンゼンであり、ＸがＬ２に対してパラである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ３がメチレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａが−ＣＯ２Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑがアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１が、結合であり、Ｌ２がオキシメチレン又はチオメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＡが−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｐが芳香環又は複素芳香環であり、及びＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａが−ＣＯ２Ｈであり、ＸがＣＲ３Ｒ４又はＮ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＣＲ３Ｒ４であり、及びＲ３が、シアノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル又はＮＲ８Ｒ９である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
以下の疾病又は症状の治療を必要としている対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４２】
前記疾病又は症状がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＧＰＲ４０の調節に対して応答する疾病又は症状の治療を必要とする対象に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＧＰＲ４０調節に応答する疾病又は症状を治療する方法。
【請求項４４】
前記疾病又は症状が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、グルコース不耐症、インシュリン抵抗性、高インシュリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌及び浮腫からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、経口、非経口又は局所的に投与される、請求項４１ないし４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、第二の治療剤と組み合わせて投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記第二の治療剤がメトフォルミン又はチアゾリジンジオンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
細胞を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、細胞中のＧＰＲ４０機能を調節する方法。
【請求項４９】
ＧＰＲ４０を、請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ＧＰＲ４０機能を調節する方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象中の循環インシュリン濃度を調節する方法。
【請求項５１】
インシュリン濃度が増加される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
インシュリン濃度が減少される、請求項５０に記載の化合物。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５２５５１６（Ｐ２００７−５２５５１６Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５００９５９（Ｐ２００７−５００９５９）
【出願日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５８１５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８６６６１
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２４日（２００５．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５８１５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８６６６１
【国際公開日】平成１７年９月２２日（２００５．９．２２）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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