カリウムチャネル機能のシクロアルキル阻害薬
本発明は、カリウムチャネル機能の阻害薬(特に電位ゲートK+チャネルのKv1サブファミリーの阻害薬、とりわけ超急速に活性化する遅延整流器のK+電流IKurにリンクしたKv1.5阻害薬)として有用な新規シクロアルキル化合物、該化合物を不整脈およびIKur−関連病態の予防や処置に用いる方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式Iで示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは塩。
【化1】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、0、1、2または3;
R1は
【化2】
−C(O)R8c、−CO2R8c、−C(=S)R8c、−NR6R7、−OC(O)NR6R7、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRXの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化3】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化4】
【化5】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはシアノ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10とR10a、またはR11とR11aは共に合して、オキソを形成、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化6】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化7】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意に置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、
(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、
(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、
または
(iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の
1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1
または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、
(i)R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化8】
以外である
(a)−J−R3が
【化9】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O)CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化10】
の基を形成する条件
ここで、R6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化11】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である
(ii)R2は、下記条件(c)および(d)を共に満たすとき、チエニル以外である
(c)−J−R3が−NR6bR7b、ここで、R6bおよびR7bはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、またはR6bとR7bは共に合して、少なくとも1つの二重結合を含有するN含有環式基を形成する条件および
(d)R1がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノまたはシアノである条件
(iii)当該化合物として、
【化12】
の化合物を除く
ここで、R1cは−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
R2aはアルキルまたはフェニル;
R3aは
【化13】
;
R4bはアルキル;
R5aは−NHR7d、または独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたベンジル;
R7cはH、アルキル、フェニルまたはベンジル;
R7dは独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたフェニル;
RXaはヒドロキシ、−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
RXbおよびRXcはそれぞれ独立して、Hまたはアルキル;
n*は1〜4;
n**は0〜3である
(iv)R2は、下記条件(e)および(f)を共に満たすとき、フェニル以外である
(e)R1がアルキル、アルコキシまたはフェニルである条件および
(f)−J−R3がN−アリール置換ピペラジニル基である条件
(v)R1は、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルまたはアリール以外であり、あるいはR1とR1aは、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、=CH2を形成しない
(g)R2がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである条件および
(h)−J−R3が−NR6eR7eまたは−(CHR20)−R5cである条件
ここで、R5cは任意に置換されるフェニル;
R6eは水素、ヒドロキシまたはアルコキシ;
R7eは任意に置換されるフェニル;および
R20は水素、ヒドロキシまたはアルコキシである
(vi)R2は、下記条件(j)および(k)を共に満たすとき、任意に置換されるフェニルまたはピリジル以外である
(j)R1aがH、ヒドロキシ、アルキルまたは(ヒドロキシ)アルキル、およびR1がH、ヒドロキシ、−(CH2)n*−NR6fR7f、−(CH2)n*−CO2R8e、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであるか、またはR1aとR1が共に合して、オキソ、−O(CH2)m*O−または=CHCO2R8eを形成する条件
ここで、n*は0〜2;
m*は1または2;
R6fおよびR7fはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)−アルキル−NR8eR8f、−C(O)−NR8eR8f、−CO2−アルキル、−アルキル−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR8eR8f、−CO2−アルキル−NR8eR8f、−NR8eCOR8f、−アルキル−NR8eCOR8f、−NR8eCO2R8f、−アルキル−NR8eCO2R8f、−C(O)N(R8e)(アリール)、−アルキル−C(O)N(R8e)(アリール)、−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、もしくは−アルキル−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、またはR6fとR7fはそれらが結合する窒素原子と共に合して、
【化14】
から選ばれる任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;
R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、(フルオロ)アルキルまたは−CH2CO2−アルキル;
R8gはH、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR6fR7f、または−CO2−(アルキル)−NR6fR7fである
(k)−J−R3が−C(O)−NR8a1−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−C(O)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−(CR17R18)−R5*、−C(O)O−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−OC(O)−R5*、−(CR15R16)−O−(CR17R18)−R5*、−C(R15)=C(R16)−R5*、−(CR15R16)−C(R17)=C(R18)−R5*、−(CR15R16)−C(R17R18)−(CR19R20)−R5*、−C(O)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−C(O)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−(CR17R18)−C(O)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−(CR15R16)−R5*、−N(R8a1)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−C(O)−R5*、−OC(O)−(CR15R16)−R5*、または−O−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*基である条件
ここで、R5*は
【化15】
;
T1c*はヒドロキシ、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アルコキシ)アルコキシ、(フルオロアルコキシ)アルキル、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ハロ、−NT7T8(T7およびT8は前記と同意義)、−SH−、−ST6(T6は前記と同意義)、−S(O)tT6(tは前記と同意義)、−C(O)tH、−C(O)tT6または−C(O)−NT7T8;
T2c*はH、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ;
またはT1c*がT2c*に隣接するとき、T1c*とT2c*は共に合して、アルキル、フルオロアルキル、=Oまたは=Sで任意に置換される5員または6員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成;
T3c*はH、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノ、ヘテロアリール、−NT7T8、−SH、−ST6、−S(O)tT6、−C(O)tH、−C(O)tT6もしくは−C(O)−NT7T8、またはシアノ、CO2H、CO2T6もしくは−C(O)−NT7T8で置換されたアルキル;
および
R15、R16、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、−(CH2)n*−NR6fR7f、−CHO、−C(O)アルキルもしくは−CO2アルキル;またはR15とR16は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR17とR18は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR19とR20は共に合して−CH2CH2−を形成する]
【請求項2】
R1が
【化16】
ここで、R7a1はヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
−J−R3が
【化17】
以外である請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
−J−R3が
【化18】
【化19】
以外である請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R2が
【化20】
以外で、ここで、Aはフェニルまたはピリジルである請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
−J−R3が
【化21】
以外である請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
−J−R3が
【化22】
以外である請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R2が
【化23】
以外で、ここで、Aはフェニルまたはピリジルである請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
R2が
【化24】
以外で、ここで、Aはフェニルまたはピリジルである請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
Jが結合またはアルキレン;
R1が
【化25】
またはヒドロキシ;
R2がアルキル、アルケニル、ベンジル、フェニル、チエニルまたはベンゾチエニル(これらのいずれも、T1、T2またはT3基の1個以上で任意に置換されてよい);
R3が
【化26】
およびR5が任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、または−NR6aR7a
である請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
R1が
(a)−N(R8)−SO2−NR6R7または−N(R8)−C(W)−NR6R7、ここで、
R6およびR7はそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルもしくは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、またはR6とR7は共に合して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;および
R8は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
(b)−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−R4または−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−OH、ここで、
R4は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルまたは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8およびR8aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
または
(c)下記の基
【化27】
R1aがH;
R2がフェニル、(フェニル)アルキル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、アルキルまたはアルケニル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
Jが結合、メチレンまたはエチレン;
R3が
(a)−R5、ここで、R5はヘテロアリール、ヘテロシクロまたは−NR6aR7a(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
(b)−C(Z1)−R5または−O−C(Z1)−R5、ここで、
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは−NR6aR7a;および
R6aおよびR7aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
または
(c)−N(R8a1)−C(Z1)−R5または−N(R8a1)−SO2−R5、ここで、
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(アルコキシ)アルキルまたは(シクロアルコキシ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8a1は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
R5が任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリール、または−NR6aR7a;
R6、R6a、R7およびR7aがそれぞれ独立して、H、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される(アリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロアリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアルキル、またはCOR12;
またはR6とR7、あるいはR6aとR7aがそれらが結合する窒素と共に合して、任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R1が
(a)水素またはヒドロキシ
(b)−O−C(O)−NR6R7、−N(R8)−SO2−NR6R7または−N(R8)−C(W)−NR6R7、ここで、
R6およびR7はそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルもしくは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7は共に合して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;および
R8は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
(c)−O−C(O)−R4、−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−R4または−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−OH、ここで、
R4は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルまたは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8およびR8aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
または
(d)下記の基
【化28】
R1aがH;
R2がフェニル、(フェニル)アルキル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、アルキルまたはアルケニル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
Jが結合、メチレンまたはエチレン;
R3が
(a)−R5、ここで、R5はヘテロアリール、ヘテロシクロ(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
(b)−C(Z1)−R5または−O−C(Z1)−R5、ここで、
Z1は=NR8a4または=N−CN;
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは−NR6aR7a;および
R6aおよびR7aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
または
(c)−N(R8a1)−C(Z1)−R5または−N(R8a1)−SO2−R5、ここで、
Z1は=NR8a4または=N−CN;
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(アルコキシ)アルキルまたは(シクロアルコキシ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8a1は、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
R5が任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリール、または−NR6aR7a;
R6、R6a、R7およびR7aがそれぞれ独立して、H、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される(アリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロアリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアルキル、またはCOR12;
またはR6とR7、あるいはR6aとR7aがそれらが結合する窒素と共に合して、任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物の少なくとも1種と、そのビヒクルまたは担体から成る医薬組成物。
【請求項14】
さらに抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗血小板物質、抗高血圧剤、抗血栓/抗血栓崩壊剤、抗凝血薬、HMG−CoAレゼクターゼ阻害薬、抗糖尿病剤、甲状腺擬症薬、鉱質コルチコイドレセプタ拮抗薬または強心配糖体から選ばれる補助の治療剤の少なくとも1種を含有する請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
(a)補助の抗不整脈剤がソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼムおよびベラパミルから選ばれ;
(b)抗血小板物質がクロピドグレル、イフエトロバンおよびアスピリンから選ばれ;
(c)抗高血圧剤がベータアドレナリン作用遮断薬、ACE阻害薬、AII拮抗薬、ET拮抗薬、二元ET/AII拮抗薬およびバソペプシダーゼ阻害薬から選ばれ;
(d)抗血栓/抗血栓崩壊剤がtPA、組換えtPA、TNK、nPA、VIIa因子阻害薬、Xa因子阻害薬およびトロンビン阻害薬から選ばれ;
(e)抗凝血薬がワルファリンおよびヘパリンから選ばれ;
(f)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬がプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104およびZD−4522から選ばれ;
(g)抗糖尿病剤がビグアニドおよびビグアニド/グリブリド併用から選ばれ;
(h)鉱質コルチコイドレセプタ拮抗薬がスピロノラクトンおよびエプレリノンから選ばれ;および
(i)強心配糖体がジギタリスおよびウアバインから選ばれる請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
(a)ACE阻害薬がカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルおよびリシノプリルから選ばれ;および
(b)バソペプシダーゼ阻害薬がオマパトリラトおよびゲモパトリラトから選ばれる請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
IKur−関連障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、有効量の下記式Iの化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは塩の少なくとも1種を投与することから成る処置法。
【化29】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、1、2または3;
R1は
【化30】
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRxの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化31】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化32】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはシアノ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10とR10a、またはR11とR11aは共に合して、オキソを形成、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化33】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化34】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意の置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、または
(iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化35】
以外である
(a)−J−R3が
【化36】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O)CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化37】
の基を形成する条件
ここでR6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化38】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である]
【請求項18】
IKur−関連障害が不整脈である請求項17に記載の処置法。
【請求項19】
不整脈が上室不整脈である請求項18に記載の処置法。
【請求項20】
上室不整脈が心房細動である請求項19に記載の処置法。
【請求項21】
上室不整脈が心房粗動である請求項19に記載の処置法。
【請求項22】
IKur−関連障害が胃腸障害である請求項17に記載の処置法。
【請求項23】
胃腸障害が消化性食道炎である請求項22に記載の処置法。
【請求項24】
胃腸障害が運動性障害である請求項22に記載の処置法。
【請求項25】
IKur−関連障害が炎症性または免疫学的疾患である請求項17に記載の処置法。
【請求項26】
炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項25に記載の処置法。
【請求項27】
糖尿病、認識障害またはてんかんを処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、有効量の下記式Iの化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物または塩の少なくとも1種を投与することから成る処置法。
【化39】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、1、2または3;
R1は
【化40】
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRXの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化41】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化42】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはシアノ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10とR10a、またはR11とR11aは共に合して、オキソを形成、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化43】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化44】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意の置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、または (iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化45】
以外である
(a)−J−R3が
【化46】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O)CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化47】
の基を形成する条件
ここで、R6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化48】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である]
【請求項28】
下記式Iで示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩。
【化49】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、0、1、2または3;
R1は
【化50】
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRXの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化51】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、またはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化52】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキルまたはアルキル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノまたはオキソ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化53】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化54】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意の置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、または
(iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、
(i)R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化55】
以外である
(a)−J−R3が
【化56】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O) CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化57】
の基を形成する条件
ここで、R6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化58】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である
(ii)R2は、下記条件(c)および(d)を共に満たすとき、チエニル以外である
(c)−J−R3が−NR6bR7b、ここで、R6bおよびR7bはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、またはR6bとR7bは共に合して、少なくとも1つの二重結合を含有するN含有環式基を形成する条件および
(d)R1がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノまたはシアノである条件
(iii)当該化合物として、
【化59】
の化合物を除く
ここで、R1cは−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
R2aはアルキルまたはフェニル;
R3aは
【化60】
;
R4bはアルキル;
R5aは−NHR7d、または独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたベンジル;
R7cはH、アルキル、フェニルまたはベンジル;
R7dは独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたフェニル;
RXaはヒドロキシ、−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
RXbおよびRXcはそれぞれ独立して、Hまたはアルキル;
n*は1〜4;
n**は0〜3である
(iv)R2は、下記条件(e)および(f)を共に満たすとき、フェニル以外である
(e)R1がアルキル、アルコキシまたはフェニルである条件および
(f)−J−R3がN−アリール置換ピペラジニル基である条件
(v)R1は、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルまたはアリール以外であり、あるいはR1とR1aは、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、=CH2を形成しない。
(g)R2がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである条件および
(h)−J−R3が−NR6eR7eまたは−(CHR20)−R5cである条件
ここで、R5cは任意に置換されるフェニル;
R6eは水素、ヒドロキシまたはアルコキシ;
R7eは任意に置換されるフェニル;および
R20は水素、ヒドロキシまたはアルコキシである
(vi)R2は、下記条件(j)および(k)を共に満たすとき、任意に置換されるフェニルまたはピリジル以外である
(j)R1aがH、ヒドロキシ、アルキルまたは(ヒドロキシ)アルキル、およびR1がH、ヒドロキシ、−(CH2)n*−NR6fR7f、−(CH2)n*−CO2R8e、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであるか、またはR1aとR1が共に合して、オキソ、−O(CH2)m*O−または=CHCO2R8eを形成する条件
ここで、n*は0〜2;
m*は1または2;
R6fおよびR7fはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)−アルキル−NR8eR8f、−C(O)−NR8eR8f、−CO2−アルキル、−アルキル−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR8eR8f、−CO2−アルキル−NR8eR8f、−NR8eCOR8f、−アルキル−NR8eCOR8f、−NR8eCO2R8f、−アルキル−NR8eCO2R8f、−C(O)N(R8e)(アリール)、−アルキル−C(O)N(R8e)(アリール)、−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、もしくは−アルキル−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、またはR6fとR7fはそれらが結合する窒素原子と共に合して、
【化61】
から選ばれる任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;
R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、(フルオロ)アルキルまたは−CH2CO2−アルキル;
R8gはH、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR6fR7f、または−CO2−(アルキル)−NR6fR7fである
(k)−J−R3が−C(O)−NR8a1−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−C(O)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−(CR17R18)−R5*、−C(O)O−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−OC(O)−R5*、−(CR15R16)−O−(CR17R18)−R5*、−C(R15)=C(R16)−R5*、−(CR15R16)−C(R17)=C(R18)−R5*、−(CR15R16)−C(R17R18)−(CR19R20)−R5*、−C(O)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−C(O)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−(CR17R18)−C(O)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−(CR15R16)−R5*、−N(R8a1)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−C(O)−R5*、−OC(O)−(CR15R16)−R5*、または−O−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*基である条件
ここで、R5*は
【化62】
;
T1c*はヒドロキシ、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アルコキシ)アルコキシ、(フルオロアルコキシ)アルキル、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ハロ、−NT7T8(T7およびT8は前記と同意義)、−SH、−ST6(T6は前記と同意義)、−S(O)tT6(tは前記と同意義)、−C(O)tH、−C(O)tT6または−C(O)−NT7T8;
T2c*はH、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ;
またはT1c*がT2c*に隣接するとき、T1c*とT2c*は共に合して、アルキル、フルオロアルキル、=Oまたは=Sで任意に置換される5員または6員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成;
T3c*はH、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノ、ヘテロアリール、−NT7T8、−SH、−ST6、−S(O)tT6、−C(O)tH、−C(O)tT6もしくは−C(O)−NT7T8、またはシアノ、CO2H、CO2T6もしくは−C(O)−NT7T8で置換されたアルキル;
および
R15、R16、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、−(CH2)n*−NR6fR7f、−CHO、−C(O)アルキルもしくは−CO2アルキル;またはR15とR16は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR17とR18は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR19とR20は共に合して−CH2CH2−を形成する]
【請求項1】
下記式Iで示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは塩。
【化1】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、0、1、2または3;
R1は
【化2】
−C(O)R8c、−CO2R8c、−C(=S)R8c、−NR6R7、−OC(O)NR6R7、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRXの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化3】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化4】
【化5】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはシアノ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10とR10a、またはR11とR11aは共に合して、オキソを形成、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化6】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化7】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意に置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、
(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、
(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、
または
(iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の
1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1
または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、
(i)R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化8】
以外である
(a)−J−R3が
【化9】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O)CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化10】
の基を形成する条件
ここで、R6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化11】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である
(ii)R2は、下記条件(c)および(d)を共に満たすとき、チエニル以外である
(c)−J−R3が−NR6bR7b、ここで、R6bおよびR7bはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、またはR6bとR7bは共に合して、少なくとも1つの二重結合を含有するN含有環式基を形成する条件および
(d)R1がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノまたはシアノである条件
(iii)当該化合物として、
【化12】
の化合物を除く
ここで、R1cは−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
R2aはアルキルまたはフェニル;
R3aは
【化13】
;
R4bはアルキル;
R5aは−NHR7d、または独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたベンジル;
R7cはH、アルキル、フェニルまたはベンジル;
R7dは独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたフェニル;
RXaはヒドロキシ、−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
RXbおよびRXcはそれぞれ独立して、Hまたはアルキル;
n*は1〜4;
n**は0〜3である
(iv)R2は、下記条件(e)および(f)を共に満たすとき、フェニル以外である
(e)R1がアルキル、アルコキシまたはフェニルである条件および
(f)−J−R3がN−アリール置換ピペラジニル基である条件
(v)R1は、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルまたはアリール以外であり、あるいはR1とR1aは、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、=CH2を形成しない
(g)R2がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである条件および
(h)−J−R3が−NR6eR7eまたは−(CHR20)−R5cである条件
ここで、R5cは任意に置換されるフェニル;
R6eは水素、ヒドロキシまたはアルコキシ;
R7eは任意に置換されるフェニル;および
R20は水素、ヒドロキシまたはアルコキシである
(vi)R2は、下記条件(j)および(k)を共に満たすとき、任意に置換されるフェニルまたはピリジル以外である
(j)R1aがH、ヒドロキシ、アルキルまたは(ヒドロキシ)アルキル、およびR1がH、ヒドロキシ、−(CH2)n*−NR6fR7f、−(CH2)n*−CO2R8e、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであるか、またはR1aとR1が共に合して、オキソ、−O(CH2)m*O−または=CHCO2R8eを形成する条件
ここで、n*は0〜2;
m*は1または2;
R6fおよびR7fはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)−アルキル−NR8eR8f、−C(O)−NR8eR8f、−CO2−アルキル、−アルキル−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR8eR8f、−CO2−アルキル−NR8eR8f、−NR8eCOR8f、−アルキル−NR8eCOR8f、−NR8eCO2R8f、−アルキル−NR8eCO2R8f、−C(O)N(R8e)(アリール)、−アルキル−C(O)N(R8e)(アリール)、−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、もしくは−アルキル−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、またはR6fとR7fはそれらが結合する窒素原子と共に合して、
【化14】
から選ばれる任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;
R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、(フルオロ)アルキルまたは−CH2CO2−アルキル;
R8gはH、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR6fR7f、または−CO2−(アルキル)−NR6fR7fである
(k)−J−R3が−C(O)−NR8a1−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−C(O)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−(CR17R18)−R5*、−C(O)O−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−OC(O)−R5*、−(CR15R16)−O−(CR17R18)−R5*、−C(R15)=C(R16)−R5*、−(CR15R16)−C(R17)=C(R18)−R5*、−(CR15R16)−C(R17R18)−(CR19R20)−R5*、−C(O)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−C(O)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−(CR17R18)−C(O)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−(CR15R16)−R5*、−N(R8a1)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−C(O)−R5*、−OC(O)−(CR15R16)−R5*、または−O−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*基である条件
ここで、R5*は
【化15】
;
T1c*はヒドロキシ、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アルコキシ)アルコキシ、(フルオロアルコキシ)アルキル、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ハロ、−NT7T8(T7およびT8は前記と同意義)、−SH−、−ST6(T6は前記と同意義)、−S(O)tT6(tは前記と同意義)、−C(O)tH、−C(O)tT6または−C(O)−NT7T8;
T2c*はH、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ;
またはT1c*がT2c*に隣接するとき、T1c*とT2c*は共に合して、アルキル、フルオロアルキル、=Oまたは=Sで任意に置換される5員または6員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成;
T3c*はH、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノ、ヘテロアリール、−NT7T8、−SH、−ST6、−S(O)tT6、−C(O)tH、−C(O)tT6もしくは−C(O)−NT7T8、またはシアノ、CO2H、CO2T6もしくは−C(O)−NT7T8で置換されたアルキル;
および
R15、R16、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、−(CH2)n*−NR6fR7f、−CHO、−C(O)アルキルもしくは−CO2アルキル;またはR15とR16は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR17とR18は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR19とR20は共に合して−CH2CH2−を形成する]
【請求項2】
R1が
【化16】
ここで、R7a1はヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
−J−R3が
【化17】
以外である請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
−J−R3が
【化18】
【化19】
以外である請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R2が
【化20】
以外で、ここで、Aはフェニルまたはピリジルである請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
−J−R3が
【化21】
以外である請求項2に記載の化合物。
【請求項7】
−J−R3が
【化22】
以外である請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R2が
【化23】
以外で、ここで、Aはフェニルまたはピリジルである請求項2に記載の化合物。
【請求項9】
R2が
【化24】
以外で、ここで、Aはフェニルまたはピリジルである請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
Jが結合またはアルキレン;
R1が
【化25】
またはヒドロキシ;
R2がアルキル、アルケニル、ベンジル、フェニル、チエニルまたはベンゾチエニル(これらのいずれも、T1、T2またはT3基の1個以上で任意に置換されてよい);
R3が
【化26】
およびR5が任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、または−NR6aR7a
である請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
R1が
(a)−N(R8)−SO2−NR6R7または−N(R8)−C(W)−NR6R7、ここで、
R6およびR7はそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルもしくは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、またはR6とR7は共に合して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;および
R8は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
(b)−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−R4または−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−OH、ここで、
R4は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルまたは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8およびR8aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
または
(c)下記の基
【化27】
R1aがH;
R2がフェニル、(フェニル)アルキル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、アルキルまたはアルケニル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
Jが結合、メチレンまたはエチレン;
R3が
(a)−R5、ここで、R5はヘテロアリール、ヘテロシクロまたは−NR6aR7a(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
(b)−C(Z1)−R5または−O−C(Z1)−R5、ここで、
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは−NR6aR7a;および
R6aおよびR7aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)
または
(c)−N(R8a1)−C(Z1)−R5または−N(R8a1)−SO2−R5、ここで、
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(アルコキシ)アルキルまたは(シクロアルコキシ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8a1は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
R5が任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリール、または−NR6aR7a;
R6、R6a、R7およびR7aがそれぞれ独立して、H、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される(アリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロアリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアルキル、またはCOR12;
またはR6とR7、あるいはR6aとR7aがそれらが結合する窒素と共に合して、任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
R1が
(a)水素またはヒドロキシ
(b)−O−C(O)−NR6R7、−N(R8)−SO2−NR6R7または−N(R8)−C(W)−NR6R7、ここで、
R6およびR7はそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルもしくは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7は共に合して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;および
R8は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
(c)−O−C(O)−R4、−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−R4または−N(R8)−C(Z)−N(R8a)−SO2−OH、ここで、
R4は
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、(アリール)アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、(アルコキシ)アルキルまたは−NR12R13(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8およびR8aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
または
(d)下記の基
【化28】
R1aがH;
R2がフェニル、(フェニル)アルキル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、アルキルまたはアルケニル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
Jが結合、メチレンまたはエチレン;
R3が
(a)−R5、ここで、R5はヘテロアリール、ヘテロシクロ(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
(b)−C(Z1)−R5または−O−C(Z1)−R5、ここで、
Z1は=NR8a4または=N−CN;
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキルまたは−NR6aR7a;および
R6aおよびR7aはそれぞれ独立して、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい)、
または
(c)−N(R8a1)−C(Z1)−R5または−N(R8a1)−SO2−R5、ここで、
Z1は=NR8a4または=N−CN;
R5はアリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(アルコキシ)アルキルまたは(シクロアルコキシ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);および
R8a1は、
(i)H;または
(ii)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、OH、SH、OT6、ST6、C(O)tT6、NT7T8、シアノ、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、(OH)アルキル、(SH)アルキル、(OT6)アルキル、(ST6)アルキル、(C(O)tT6)アルキル、(NT7T8)アルキル、(シアノ)アルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキルまたは(ヘテロシクロ)アルキルの1個以上で任意に置換されてよい);
R5が任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリール、または−NR6aR7a;
R6、R6a、R7およびR7aがそれぞれ独立して、H、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、任意に置換される(アリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロアリール)アルキル、任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアルキル、またはCOR12;
またはR6とR7、あるいはR6aとR7aがそれらが結合する窒素と共に合して、任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成する請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
請求項1に記載の化合物の少なくとも1種と、そのビヒクルまたは担体から成る医薬組成物。
【請求項14】
さらに抗不整脈剤、カルシウムチャネル遮断薬、抗血小板物質、抗高血圧剤、抗血栓/抗血栓崩壊剤、抗凝血薬、HMG−CoAレゼクターゼ阻害薬、抗糖尿病剤、甲状腺擬症薬、鉱質コルチコイドレセプタ拮抗薬または強心配糖体から選ばれる補助の治療剤の少なくとも1種を含有する請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
(a)補助の抗不整脈剤がソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼムおよびベラパミルから選ばれ;
(b)抗血小板物質がクロピドグレル、イフエトロバンおよびアスピリンから選ばれ;
(c)抗高血圧剤がベータアドレナリン作用遮断薬、ACE阻害薬、AII拮抗薬、ET拮抗薬、二元ET/AII拮抗薬およびバソペプシダーゼ阻害薬から選ばれ;
(d)抗血栓/抗血栓崩壊剤がtPA、組換えtPA、TNK、nPA、VIIa因子阻害薬、Xa因子阻害薬およびトロンビン阻害薬から選ばれ;
(e)抗凝血薬がワルファリンおよびヘパリンから選ばれ;
(f)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬がプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104およびZD−4522から選ばれ;
(g)抗糖尿病剤がビグアニドおよびビグアニド/グリブリド併用から選ばれ;
(h)鉱質コルチコイドレセプタ拮抗薬がスピロノラクトンおよびエプレリノンから選ばれ;および
(i)強心配糖体がジギタリスおよびウアバインから選ばれる請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
(a)ACE阻害薬がカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルおよびリシノプリルから選ばれ;および
(b)バソペプシダーゼ阻害薬がオマパトリラトおよびゲモパトリラトから選ばれる請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
IKur−関連障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、有効量の下記式Iの化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは塩の少なくとも1種を投与することから成る処置法。
【化29】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、1、2または3;
R1は
【化30】
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRxの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化31】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化32】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはシアノ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10とR10a、またはR11とR11aは共に合して、オキソを形成、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化33】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化34】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意の置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、または
(iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化35】
以外である
(a)−J−R3が
【化36】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O)CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化37】
の基を形成する条件
ここでR6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化38】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である]
【請求項18】
IKur−関連障害が不整脈である請求項17に記載の処置法。
【請求項19】
不整脈が上室不整脈である請求項18に記載の処置法。
【請求項20】
上室不整脈が心房細動である請求項19に記載の処置法。
【請求項21】
上室不整脈が心房粗動である請求項19に記載の処置法。
【請求項22】
IKur−関連障害が胃腸障害である請求項17に記載の処置法。
【請求項23】
胃腸障害が消化性食道炎である請求項22に記載の処置法。
【請求項24】
胃腸障害が運動性障害である請求項22に記載の処置法。
【請求項25】
IKur−関連障害が炎症性または免疫学的疾患である請求項17に記載の処置法。
【請求項26】
炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項25に記載の処置法。
【請求項27】
糖尿病、認識障害またはてんかんを処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に対し、有効量の下記式Iの化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物または塩の少なくとも1種を投与することから成る処置法。
【化39】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、1、2または3;
R1は
【化40】
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRXの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化41】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化42】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、アルケニルまたはアルキニル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキルまたはシアノ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10とR10a、またはR11とR11aは共に合して、オキソを形成、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化43】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化44】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意の置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、または (iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化45】
以外である
(a)−J−R3が
【化46】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O)CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化47】
の基を形成する条件
ここで、R6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化48】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である]
【請求項28】
下記式Iで示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩。
【化49】
[式中、破線は任意の二重結合、但し、二重結合が存在するとき、R1aは存在せず;
mおよびpはそれぞれ独立して、0、1、2または3;
R1は
【化50】
任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクロ、ハロ、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアリールオキシ、任意に置換されるヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニル;
R1aはH、またはRXの定義で列挙した基、またはR1とR1aは共に合して、オキソを形成、あるいはR1とR1aはそれらが結合する炭素原子と共に合して、任意に置換されるスピロ−縮合ヘテロシクロ基を形成、あるいはR1とR1aは共に合して、
【化51】
の基を形成;
R2はヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、またはシクロアルキル(これらのいずれも独立して、T1、T2またはT3の基の1個以上で任意に置換されてよい);
Jは結合、独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルキレン、または独立してT1a、T2aまたはT3aの基の1個以上で任意に置換されるC1−4アルケニレン;
R3は
【化52】
R4はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール(これらのいずれも独立して、T1b、T2bまたはT3bの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R4aはR4またはOR4;
R5は−NR6aR7a、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキルまたはアルキル(これらのいずれも独立して、T1c、T2cまたはT3cの基の1個以上で任意に置換されてよい);
R6,R6a,R7,R7a,R8,R8a,R8a1,R8a2,R8a3,R8a4,R8a5およびR9はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)R12、−CO2R12、−C(O)−NR12R13または−NR12R13(これらのいずれも独立して、T1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR6とR7、またはR6aとR7aは共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の4〜8員環を形成、
またはR6もしくはR7の1つはR8、R8aもしくはR9の1つと共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成、
またはR6aもしくはR7aの1つはR8a1と共に合して、独立してT1d、T2dまたはT3dの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和の5〜8員環を形成;
R8bは独立して、H、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシルまたは−SO2(アルキル);
R8cは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノまたはアルコキシ;
R8dはR4、COR4、CO2R4、SO2R4、CONR6R7、またはSO2−NR6R7;
R10,R10a,R11およびR11aはそれぞれ独立して、H、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルコキシ、(アルコキシ)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(ヒドロキシ)アルキル、アミノ、アミド、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、スルホンアミド、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノまたはオキソ(これらのいずれも独立して、T1e、T2eまたはT3eの基の1個以上で有効原子が任意に置換されてよい)、
またはR10aはR11aと共に合して、結合を形成、
またはR10はR9と共に合して、飽和または不飽和環を形成;
R12およびR13はそれぞれ独立して、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキル(これらのいずれも独立して、T1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換されてよい)、
またはR12とR13は共に、それらが結合する窒素原子と合して、独立してT1f、T2fまたはT3fの基の1個以上で任意に置換される飽和または不飽和環を形成;
Wは=NR8a2、=N−CO2R8a2、=N−COR8a2、=N−CN、または=N−SO2R8a2;
Xは
【化53】
Z,Z1およびZ2はそれぞれ独立して、=O、=S、=NR8a4または=N−CN;
R14は独立して、
【化54】
、ここで、qは1、2または3、
RYは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する任意のオキソ置換基、
X1はO、S、NR8a5またはCH2、および
X2はNR8a5またはCH2;
RXは環中のいずれかの有効炭素原子に結合する、独立してT1g、T2gまたはT3gから選ばれる1個以上の任意の置換基;
T1−1g、T2−2gおよびT3−3gはそれぞれ独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は
(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル、
(ii)それ自体が同一もしくは異なる基(i)の1個以上で置換された基(i)、または
(iii)T1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義の中の下記基(2)〜(13)の1個以上(好ましくは1〜3個)で独立して置換された基(i)または(ii)、
(2)−OHまたは−OT6、
(3)−SHまたは−ST6、
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6または−O−C(O)T6、ここで、tは1または2、
(5)−SO3H、−S(O)tT6または−S(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)−T4−NT7T8、
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)−T4−N(T10)−T5−T6、
(12)−T4−N(T10)−T5−H、または
(13)オキソ;
T4およびT5はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)−T11−S(O)t−T12−、
(3)−T11−C(O)−T12−、
(4)−T11−C(S)−T12−、
(5)−T11−O−T12−、
(6)−T11−S−T12−、
(7)−T11−O−C(O)−T12−、
(8)−T11−C(O)−O−T12−、
(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または
(10)−T11−C(O)−C(O)−T12−;
T7,T8,T9,T9aおよびT10は、
(1)それぞれ独立して、水素またはT6の定義で規定の基、または
(2)T7とT8は共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gおよびT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(3)T7またはT8はT9と共に合してアルキレンまたはアルケニレンとなり、かつそれらが結合する窒素原子と共に3員〜8員の飽和または不飽和環を形成し、該環は非置換またはT1−1g、T2−2gまたはT3−3gの定義で列挙した1個以上の基で置換、または
(4)T7とT8またはT9とT10は、それらが結合する窒素原子と共に合して、−N=CT13T14(ここで、T13およびT14はそれぞれ独立して、HまたはT6の定義で規定の基)の基を形成;
T11およびT12はそれぞれ独立して、
(1)単結合、
(2)アルキレン、
(3)アルケニレン、または
(4)アルキニレン;
であり、但し、
(i)R2は、下記条件(a)および(b)を共に満たすとき、
【化55】
以外である
(a)−J−R3が
【化56】
の条件および
(b)R1がH、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、−OC(=O) CCl3、−SO2(アルキル)、−SO2(アリール)、−SO2(アリールアルキル)、−CO2H、−C(=O)(アルキル)、−CO2(アルキル)、−C(=O)NR6*R7*、−NR6*R7*、−OC(=O)NR6*R7*、−N3、−N(R8)C(O)NR6*R7*、−OC(=O)OR4、−OC(=O)R4または−N(H)S(O2)R4であり、またはR1とR1aが共に合してオキソを形成、またはR1とR1aがそれらが結合する炭素原子と共に合してスピロ縮合ヘテロシクロ基を形成、またはR1とR1aが共に合して
【化57】
の基を形成する条件
ここで、R6*およびR7*はそれぞれ独立して、H、アリール、−C(O)アリール、−CO2アリール、アルキル、−C(O)アルキル、−CO2アルキル、−S(O)uアルキル、−C(O)S(O)uアルキル、−S(O)uアリール、−C(O)S(O)uアリールまたはヘテロシクロ;
R5aは
【化58】
R8aはHまたはアルキル;
および
uは0、1、2または3である
(ii)R2は、下記条件(c)および(d)を共に満たすとき、チエニル以外である
(c)−J−R3が−NR6bR7b、ここで、R6bおよびR7bはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、またはR6bとR7bは共に合して、少なくとも1つの二重結合を含有するN含有環式基を形成する条件および
(d)R1がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノまたはシアノである条件
(iii)当該化合物として、
【化59】
の化合物を除く
ここで、R1cは−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
R2aはアルキルまたはフェニル;
R3aは
【化60】
;
R4bはアルキル;
R5aは−NHR7d、または独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたベンジル;
R7cはH、アルキル、フェニルまたはベンジル;
R7dは独立してハロ、アルキルまたはアルコキシから選ばれる1〜3個の基で置換されたフェニル;
RXaはヒドロキシ、−OC(O)NHR7cまたは−OC(O)R4b;
RXbおよびRXcはそれぞれ独立して、Hまたはアルキル;
n*は1〜4;
n**は0〜3である
(iv)R2は、下記条件(e)および(f)を共に満たすとき、フェニル以外である
(e)R1がアルキル、アルコキシまたはフェニルである条件および
(f)−J−R3がN−アリール置換ピペラジニル基である条件
(v)R1は、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルまたはアリール以外であり、あるいはR1とR1aは、下記条件(g)および(h)を共に満たすとき、=CH2を形成しない。
(g)R2がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである条件および
(h)−J−R3が−NR6eR7eまたは−(CHR20)−R5cである条件
ここで、R5cは任意に置換されるフェニル;
R6eは水素、ヒドロキシまたはアルコキシ;
R7eは任意に置換されるフェニル;および
R20は水素、ヒドロキシまたはアルコキシである
(vi)R2は、下記条件(j)および(k)を共に満たすとき、任意に置換されるフェニルまたはピリジル以外である
(j)R1aがH、ヒドロキシ、アルキルまたは(ヒドロキシ)アルキル、およびR1がH、ヒドロキシ、−(CH2)n*−NR6fR7f、−(CH2)n*−CO2R8e、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであるか、またはR1aとR1が共に合して、オキソ、−O(CH2)m*O−または=CHCO2R8eを形成する条件
ここで、n*は0〜2;
m*は1または2;
R6fおよびR7fはそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−C(O)−アルキル−NR8eR8f、−C(O)−NR8eR8f、−CO2−アルキル、−アルキル−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR8eR8f、−CO2−アルキル−NR8eR8f、−NR8eCOR8f、−アルキル−NR8eCOR8f、−NR8eCO2R8f、−アルキル−NR8eCO2R8f、−C(O)N(R8e)(アリール)、−アルキル−C(O)N(R8e)(アリール)、−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、もしくは−アルキル−C(O)N(R8e)(ヘテロシクロ)、またはR6fとR7fはそれらが結合する窒素原子と共に合して、
【化61】
から選ばれる任意に置換されるヘテロシクロ環を形成;
R8eおよびR8fはそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、(フルオロ)アルキルまたは−CH2CO2−アルキル;
R8gはH、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、CHO、−C(O)−アルキル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−(シクロアルキル)アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−(アリール)アルキル、−C(O)−ヘテロシクロ、−C(O)−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−アルキル、−CO2−シクロアルキル、−CO2−(シクロアルキル)アルキル、−CO2−アリール、−CO2−(アリール)アルキル、−CO2−ヘテロシクロ、−CO2−(ヘテロシクロ)アルキル、−CO2−NR6fR7f、または−CO2−(アルキル)−NR6fR7fである
(k)−J−R3が−C(O)−NR8a1−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−C(O)−R5*、−(CR15R16)−NR8a1−(CR17R18)−R5*、−C(O)O−(CR15R16)−R5*、−(CR15R16)−OC(O)−R5*、−(CR15R16)−O−(CR17R18)−R5*、−C(R15)=C(R16)−R5*、−(CR15R16)−C(R17)=C(R18)−R5*、−(CR15R16)−C(R17R18)−(CR19R20)−R5*、−C(O)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−C(O)−(CR17R18)−R5*、−(CR15R16)−(CR17R18)−C(O)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−(CR15R16)−R5*、−N(R8a1)−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*、−N(R8a1)−C(O)−C(O)−R5*、−OC(O)−(CR15R16)−R5*、または−O−(CR15R16)−(CR17R18)−R5*基である条件
ここで、R5*は
【化62】
;
T1c*はヒドロキシ、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、(アルコキシ)アルキル、(アルコキシ)アルコキシ、(フルオロアルコキシ)アルキル、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、(シクロアルキル)アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ハロ、−NT7T8(T7およびT8は前記と同意義)、−SH、−ST6(T6は前記と同意義)、−S(O)tT6(tは前記と同意義)、−C(O)tH、−C(O)tT6または−C(O)−NT7T8;
T2c*はH、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ;
またはT1c*がT2c*に隣接するとき、T1c*とT2c*は共に合して、アルキル、フルオロアルキル、=Oまたは=Sで任意に置換される5員または6員のヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成;
T3c*はH、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノ、ヘテロアリール、−NT7T8、−SH、−ST6、−S(O)tT6、−C(O)tH、−C(O)tT6もしくは−C(O)−NT7T8、またはシアノ、CO2H、CO2T6もしくは−C(O)−NT7T8で置換されたアルキル;
および
R15、R16、R17、R18、R19およびR20はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、−(CH2)n*−NR6fR7f、−CHO、−C(O)アルキルもしくは−CO2アルキル;またはR15とR16は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR17とR18は共に合して−CH2CH2−を形成、またはR19とR20は共に合して−CH2CH2−を形成する]
【公表番号】特表2006−508016(P2006−508016A)
【公表日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2003−563493(P2003−563493)
【出願日】平成15年1月31日(2003.1.31)
【国際出願番号】PCT/US2003/003170
【国際公開番号】WO2003/063797
【国際公開日】平成15年8月7日(2003.8.7)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【出願人】(504294503)アイカジェン・インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ICAGEN, INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年1月31日(2003.1.31)
【国際出願番号】PCT/US2003/003170
【国際公開番号】WO2003/063797
【国際公開日】平成15年8月7日(2003.8.7)
【出願人】(391015708)ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】BRISTOL−MYERS SQUIBB COMPANY
【出願人】(504294503)アイカジェン・インコーポレイテッド (3)
【氏名又は名称原語表記】ICAGEN, INC.
【Fターム(参考)】
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